La warfarina (warf corresponde a las iniciales de Wisconsi Alumni Research Foundation, financiando la investigación, y el arina final hace referencia a la cumarina) es un medicamento anticoagulante oral que se usa para prevenir la formación de trombos y émbolos. Inhibe la producción de factores de coagulación dependientes de la vitamina K y así reduce la capacidad de la sangre de coagular. Su método de acción más lenta hace que generalmente se requiera más de un día para notar su efecto después de la primera dosis. Hay algunos riesgos asociados a la terapia con warfarina, tales como sangrado excesivo, interacciones con otros fármacos y malformaciones congénitas, así que los pacientes que la toman deben ser vigilados con cuidado por el médico. Se pueden dar altas dosis de vitamina K para contrarrestar los efectos de la warfarina, aunque a menudo la inhibición completa ocurre solo hasta 12-24 horas después de la administración.
La warfarina fue descubierta por Karl Paul Link y su equipo en 1948, cuando estos estaban investigando el compuesto en la Universidad de Wisconsin. La warfarina se deriva de la micotoxina anticoagulante natural dicumarol, que se encuentra en el trébol dulce putrefacto (Melilotus officinalis) y que causa la muerte por sangrado excesivo de los animales que comen la planta. Sus descubridores también identificaron las propiedades de la warfarina como rodenticida, para el control de ratones y ratas en áreas residenciales, industriales y agrícolas.
Uso médico La warfarina se usa principalmente para disminuir los factores de coagulación en pacientes predispuestos a formar coágulos. Por su desarrollo lento de los efectos antitrombóticos y su método de administración oral, se emplea a menudo en terapia a corto plazo.
Indicaciones
La warfarina está indicada en la profilaxis o tratamiento de la trombosis venosa y de la embolia pulmonar. Está indicada en la profilaxis o tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular y a las prótesis valvulares. La warfarina reduce el riesgo de muerte, infarto de miocardio recurrente y otros episodios tromboembólicos, como el ictus o los ataques isquémicos transitorios.
Tromboembolismo venoso (incluyendo embolia): la evidencia clínica indica que un INR de 2.0-3.0 es suficiente para la prevención de un tromboembolismo venoso, minimizando el riesgo de hemorragia asociada a un INR más elevado.
Fibrilación auricular: el metaanálisis de varios recientes estudios en sujetos con fibrilación auricular de origen no valvular ha demostrado que los valores del INR moderadamente altos de 2.0-4.5 y bajos de 1.4-3.0 son idénticos como preventivos de los episodios tromboembólicos, incluyendo el ictus. Solo se observó un número algo menor de sangrado con el INR más bajo. Por este motivo, el American College of Chest Physicians (ACCP) recomienda que se utilice una dosis de warfarina que mantenga el INR entre 2.0-3.0.
Infarto de miocardio: en pacientes postinfartados, el tratamiento con warfarina se debe iniciar cuanto antes (2 a 4 semanas después del infarto) y las dosis se deben ajustar para mantener el INR entre 2.5-3.5. Esta recomendación está fundamentada en el estudio WARIS, en el que el tratamiento se inició 2 a 4 semanas después del infarto. Si los pacientes también reciben aspirina o si tienen algún riesgo de hemorragia, el INR puede reducirse ligeramente.
Válvulas mecánicas y bioprotésicas: se recomiendan dosis de warfarina que mantengan el INR entre 2.5-3.5.
Embolia sistémica recurrente: si el riesgo de tromboembolismo es muy elevado, puede ser necesario un valor del INR algo más elevado, aunque se ha comprobado que un INR > 4.0 no aporta ningún beneficio adicional y está asociado a una mayor incidencia de sangrado.
Posología
Dosis iniciales: las dosis de warfarina deben ser individualizadas de acuerdo con la sensibilidad del paciente al fármaco, que viene indicada por la razón TP/INR. Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 2 a 5 mg/día ajustando las dosis en función de los valores obtenidos de la TP/INR.
Mantenimiento: la mayoría de los pacientes son mantenidos satisfactoriamente con dosis de 2 a 10 mg/día. Las dosis y el intervalo entre dosis deben ser ajustados en función de la respuesta del paciente.
Duración del tratamiento: como regla general, el tratamiento se debe mantener hasta que el riesgo de trombosis o embolismo haya desaparecido. Si el paciente olvida tomar una dosis, esta debe ser administrada lo antes posible, preferiblemente el mismo día. En ningún caso, la dosis olvidada será compensada doblando la dosis siguiente, sino que el paciente deberá contactar con su médico.
Administración intravenosa: la vía intravenosa es una alternativa en pacientes que no pueden ser tratados por vía oral. Las dosis IV son las mismas que las que se administrarían por vía oral. La warfarina inyectable se administra en un bolo de 1 o 2 minutos en una vena periférica.
Contraindicaciones
La anticoagulación está contraindicada en cualquier situación en la que el riesgo de una hemorragia potencial sea mayor que los beneficios potenciales de la misma. La warfarina está contraindicada en casos de tendencia hemorrágica o discrasia sanguínea, cirugía reciente o próxima, ulceraciones de los tractos digestivo, genitourinario o respiratorio, hemorragias cerebrales, aneurismas de aorta u otras localizaciones, pericarditis y endocarditis bacteriana. También está contraindicada en la hipertensión maligna y en casos de anestesia o punción espinal o epìdural.
La warfarina se clasifica dentro del grupo X de riesgo durante el embarazo. Está contraindicada en mujeres embarazadas o en situación de quedar embarazadas, dado que el fármaco atraviesa la barrera placentaria y puede causar hemorragia fetal. Además, se han comunicado casos de malformaciones en los niños cuyas madres fueron tratadas con warfarina durante el embarazo (condrodisplasia punctata, agenesis del cuerpo calloso, malformación de Dandy-Walker y atrofia cerebelosa). También se han comunicado abortos espontáneos y una mayor incidencia de mortalidad infantil. Indicaciones Se administra para prevenir trombosis venosa y embolia pulmonar en pacientes de alto riesgo, como los que ya han padecido este tipo de coágulo aberrante o los que se han sometido a ciertos procedimientos quirúrgicos. Otras indicaciones incluyen afecciones cardíacas como fibrilación auricular y la presencia de una válvula mecánica, que también aumentan el riesgo de formar un coágulo que puede causar un derrame. También se usa en la prevención de ataques de corazón en pacientes con infartos previos, a veces en conjunto con la aspirina.
Posología y supervisión thumb|Algunas de las presentaciones de la warfarina, en comprimidos de 5 mg (rosados), 3 mg (azules) y 1 mg (marrones). La dosificación específica que mantiene el nivel de anticoagulación terapéutico depende de factores como edad, dieta, predisposición genética e interacciones con otros fármacos, así que se determina empíricamente. Por eso, se realizan con frecuencia exámenes de sangre para que la dosis se pueda cambiar cuando sea necesario. La prueba más usada es la razón normalizada internacional (INR, por sus siglas en inglés), que mide de una manera estandardizada la actividad de las vías extrínseca y común de coagulación. Cambios en los niveles de 3 de los 4 factores dependientes de la vitamina K (II, VII, y X) se reflejan en la INR. El valor normal es de 1,0, pero durante terapia anticoagulante la INR debe ser mayor. Para los pacientes que toman warfarina, frecuentemente la INR óptima es entre 2,0 y 3,0, pero puede ser entre 3,0 y 4,0 en pacientes con un riesgo mayor de coagulación.
Cuando se empieza la terapia con warfarina, el efecto antitrombótico del fármaco no se desarrolla completamente hasta unos días después de la primera dosis. Generalmente se administra heparina, un fármaco anticoagulante que tiene un efecto casi inmediato, durante 5 días al menos al comienzo de la terapia, hasta que la INR se estabilice a un nivel adecuado. Anteriormente se usaban dosis altas al iniciar la terapia con warfarina. Sin embargo, esas dosis de carga se asociaban con un riesgo mayor de hemorragia, y paradójicamente, podían causar un estado hipercoagulante por la inhibición de proteínas C y S, promoviendo el desarrollo de necrosis cutánea. El American College of Chest Physicians y el American College of Cardiology recomiendan una dosis inicial entre 5 y 10 mg.
Complicaciones Hemorragia El tratamiento con warfarina reduce los niveles plasmáticos de factores de coagulación claves en la hemostasis. Por eso, la sangre de los pacientes que toman warfarina no puede coagular tanto como lo normal. La anticoagulación oral se asocia con un riesgo elevado de hemorragia severa, que puede ocurrir externamente o en sitios internos como el cráneo y el tubo digestivo. Este riesgo aumenta con edad, la presencia de otras enfermedades y el tratamiento simultáneo con aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, o drogas antiplaquetarias. La terapia con warfarina debe ser reducida o suspendida hasta que la pérdida de sangre se controle. En casos más serios se puede administrar la vitamina K1, plasma fresco congelado, o soluciones de factores de coagulación para que la sangre coagule.
Necrosis cutánea inducida por warfarina La necrosis cutánea inducida por warfarina (NCIW) es una complicación poco común pero seria. Los síntomas empiezan de 3 a 6 días tras la administración inicial de warfarina. Los primeros síntomas son generalmente cambios de sensación. Luego, aparecen petequias, ampollas hemorrágicas, y finalmente, lesiones necróticas. La patogenia de esta condición aún no se conoce con certeza, pero se ha propuesto que la reducción en el nivel de proteína C por la acción de la warfarina contribuye a su desarrollo. Los niveles de proteína C caen rápidamente en la etapa temprana del tratamiento, antes de que el efecto anticoagulante completo se logre. Por eso, la actividad coagulante de la sangre se aumenta, produciendo oclusiones en los vasos sanguíneos de la piel que provoca necrosis. La deficiencia genética de proteína C y otros estados hipercoagulantes hereditarios incrementan la probabilidad de desarrollar NCIW. Para prevenir esta complicación, se recomienda que no se administren dosis de carga altas y que se administre heparina hasta que la warfarina reduzca los niveles de los factores de coagulación adecuadamente. Tratamientos para la necrosis ya severa incluyen la suspensión de la warfarina, la administración de heparina, vitamina K, y plasma fresco congelado, e intervenciones quirúrgicas.
Interacciones dietéticas La vitamina K inhibe la acción de la warfarina, así que los pacientes que consumen alimentos ricos en vitamina K a menudo requieren dosis más altas del fármaco. Se sugiere que los pacientes deben mantener una dieta con un contenido estable de vitamina K, para que sus niveles de anticoagulación no cambien radicalmente. El alcohol también afecta el metabolismo de la warfarina.
Interacciones con otros fármacos Las interacciones medicamentosas de warfarina son complicadas y numerosas. Otros fármacos pueden aumentar o disminuir la actividad de enzimas hepáticas, afectando el metabolismo de la warfarina. Por ejemplo, fármacos como los barbitúricos, la carbamazepina, y la rifampicina hacen la eliminación de la warfarina más rápida, mientras la amiodarona, la cimetidina, y el metronidazol impiden su eliminación. También otros medicamentos pueden interferir con el metabolismo de la vitamina K u ocupar sitios en las proteínas plasmáticas que se unen a la warfarina, desplazando a esta y aumentando súbitamente la concentración de warfarina en el plasma.
Tratamiento durante el embarazo