miniatura|500px|derecha|Esquema general de las vías de transducción de señales.
La señalización paracrina es una forma de señalización celular en la que una célula secreta una molécula de señalización que induce cambios en las células cercanas, alterando el comportamiento o la diferenciación celular de esas células. Las moléculas conocidas como factores paracrinos se difunden sobre distancias relativamente cortas y ejercen su acción sobre células vecinas, a diferencia de los factores endocrinos. Los exosomas como estructuras vesiculares, son portadores de señales moleculares que favorecen la comunicación paracrina intercelular. 60px|. El efecto de los factores paracrinos en las células circundantes depende del gradiente de su concentración. La distancia exacta que puede viajar un factor paracrino no se conoce con certeza. Entre los ejemplos de moléculas paracrinas se encuentran las citokinas, el factor de la coagulación espermática, el factor de crecimiento, la somatostatina y la histamina, entre otros. Para que los factores paracrinos puedan inducir una respuesta en la célula receptora, esta debe poseer los receptores adecuados en la membrana celular. Las respuestas que presentan las células inducidas tras la unión del factor paracrino a su receptor son de rango diverso. La mayor parte de los factores paracrinos utilizan un grupo relativamente pequeño y conservado de receptores y rutas de señalización, incluso en diferentes órganos y especies.
Familias de receptores Para que los factores paracrinos puedan inducir una respuesta en la célula receptora, esta debe poseer los receptores adecuados en la membrana celular. A pesar del rango diverso de respuestas que presentan las células inducidas tras la unión del factor paracrino a su receptor, la mayor parte de los factores paracrinos utilizan un grupo relativamente pequeño y conservado de receptores y rutas de señalización, incluso en diferentes órganos y especies. Las vías y receptores principales pueden ser organizados en cuatro familias principales de acuerdo a la similitud de sus estructuras: la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), la familia Hedgehog, la familia Wnt, y la superfamilia TGF-β.
Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)
Aunque la familia de factores paracrinos FGF tienen un amplio rango de funciones, los mayores descubrimientos soportan la idea de que principalmente estimulan la proliferación y diferenciación celular. Para desempeñar tan diversas funciones, los FGF pueden ser ayustados en forma alternativa, o incluso tener diferentes codones de iniciación, consiguiendo de esta forma crear cientos de diferentes isoformas de FGF.
Una de las funciones más importantes de los receptores para FGF (FGFR) se encuentra en el desarrollo de las extremidades. Esta señalización involucra nueve isoformas diferentes del receptor obtenidos por ayuste diferencial. Los Fgf8 y Fgf10 son dos jugadores críticos en el desarrollo de las extremidades. En la iniciación del desarrollo de las extremidades y en el crecimiento de las mismas en ratones, las señales axiales provenientes del mesodermo intermedio producen Tbx5, el cual subsecuentemente envía una señal al mesodermo para producir Fgf10. El Fgf10 posteriormente señaliza al ectodermo que comience la producción de Fgf8, el cual además estimula la producción de Fgf10. La deleción de Fgf10 provoca ratones sin miembros.
Además, la señalización paracrina de Fgf es esencial para el desarrollo del ojo de los pollos. El ARNm del fgf8 aparece localizado en donde se diferencia la retina neural de la copa óptica. Estas células se encuentran en contacto con las células del ectodermo externo, las cuales finalmente se convierten en el cristalino.
Fenotipo y supervivencia de los ratones luego del nocaut de algunos genes FGFR: Gen FGFR nocaut Supervivencia Fenotipo Fgf1 Viable Poco claro Fgf3 Viable Oído interno, diferenciación esquelética (cola) Fgf4 Letal Proliferación de la masa interna de células Fgf8 Letal Defecto en la gastrulación, desarrollo del SNC, desarrollo de extremidades Fgf10 Letal Desarrollo de múltiples órganos (incluyendo miembros, timo, pituitaria) Fgf17 Viable Desarrollo cerebelar
Vía de los Receptores Tirosina Quinasa (RTK)
La señalización paracrina a través de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y sus respectivos receptores (FGFR) hacen uso de la vía de receptores tirosina quinasa. Esta vía de señalización ha sido muy estudiada, utilizando los ojos de Drosophila y los cánceres humanos.
La unión de los FGF a los FGFR fosforila a la quinasa inactiva y activa la vía de las RTK. Esta vía comienza en la superficie de la membrana celular, donde un ligando se une a su receptor específico. Los ligandos que se unen a los RTKs incluyen los factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento epidérmico, factores de crecimiento derivados de plaquetas, y factor de células madres. Esto provoca que el receptor transmembrana se dimerice con otro receptor RTK, lo que causa la autofosforilación y el subsecuente cambio conformacional del receptor homodimerizado. Este cambio conformacional activa el sitio quinasa inactivo de cada RTK sobre un residuo de tirosina. Debido al hecho de que el receptor se extiende atravesando la membrana a partir del ambiente extracelular, a través de la bicapa lipídica, y al interior del citoplasma, la unión del receptor al ligando además causa la transfosforilación del dominio citoplasmático del receptor.
Una proteína adaptadora (tal como la SOS) reconoce a la tirosina fosforilada en el receptor. Esta proteína funge como puente que conecta al RTK a una proteína intermedia (tal como la GNRP), comenzando la cascada de señalización intracelular. Mientras tanto, la proteína intermedia estimula a la Ras unida a GDP para formar Ras activa unida a GTP. La GAP finalmente regresa a la Ras a su estado inactivo. La activación de la Ras tiene el potencial de iniciar tres vías de señalización corriente abajo: la vía Ras→Raf→MAP quinasa, la vía de la quinasa PI3, y la vía de la Ral. Cada vía conduce a la activación de factores de transcripción los cuales ingresan al núcleo para alterar la expresión de genes.
miniatura|derecha| Diagrama que muestra los componentes fundamentales de una vía de transducción de señales.
El receptor RTK y el cáncer
Se ha demostrado que la señalización paracrina de factores de crecimiento entre células vecinas exacerba la carcinogénesis. De hecho las formas mutantes de RTK desemparejados pueden desempeñar un rol causal en varios tipos diferentes de cáncer. Los protooncogenes Kit codifican para un receptor de tipo tirosina quinasa cuyo ligando es una proteína paracrina llamada factor de célula stem (SCF), el cual es importante en la hematopoyesis (la génesis de las células de la sangre). El receptor Kit y los receptores tipo tirosina quinasa relacionados de hecho son inhibitorios y suprimen efectivamente el disparo del receptor. Las formas mutantes del recepto Kit, las cuales se disparan constitutivamente en forma independiente a la unión con su ligando, se han encontrado en varios tipos de neoplasias malignas.
Vía del RTK y cáncer
Las investigaciones sobre cáncer de tiroides han contribuido a la noción de que la señalización paracrina podría ayudar a crear un microambiente dentro de los tumores. La transcripción de quimiocinas se encuentra regulada al alza cuando la proteína Ras se encuentra en su estado basal unida a GTP. Las quimiocinas se liberan entonces de las células, libres para unirse a otra célula cercana. La señalización parácrina entre células vecinas crea este bucle de retroalimentación positiva. De esta forma, la transcripción constitutiva de proteínas reguladas al alza forma un ambiente ideal para el desarrollo de los tumores. Efectivamente, la unión de múltiples ligandos al receptor RTK sobreestimula la vía Ras-Raf-MAPK, la cual sobreexpresa la capacidad mitogénica e invasiva de las células.
Vía Jak-STAT
Además de a la vía RTK, los factores de crecimiento de fibroblastos pueden activar también a la cascada de señalización Jak-STAT. En lugar de contener dominios tirosina quinasa asociados covalentemente, los receptores Jak-STAT forman complejos no covalentes con las tirosina quinasas de la clase Jak (Janus quinasa). Esta clase de receptores se unen por ejemplo a la eritropoyetina (importante para la eritropoyesis), trombopoyetina (importante para la formación de plaquetas, e interferón (importante para la función inmune mediada por células).
Luego de la dimerización de los receptores de citoquinas que sigue a la unión a sus ligandos, los receptores Jak se transfosforilan uno a otro. Las fosfotirosinas resultantes atraen a proteínas STAT. Las proteínas STAT se dimerizan e ingresan al núcleo para actuar como factores de transcripción alterando la expresión de genes. En particular las proteínas STAT transcriben genes que contribuyen a la proliferación y supervivencia celular, tales como los genes myc.
Fenotipo y supervivencia de ratones luego del noqueo de algunos genes Jak o STAT:
Gen noqueado Supervivencia Fenotipo Jak1 Letal Déficits neurológicos Jak2 Letal Fallas en la eritropoyesis Stat1 Viable Enanismo humano y síndromes de craneosinostosis Stat3 Letal Fenotipos de tejidos específicos Stat4 Viable Diferenciación defectuosa de Th1 dependiente de IL-12, aumento en la susceptibilidad a patógenos intracelulares
Vías Jak-STAT aberrantes y mutaciones óseas
La vía Jak-STAT es un instrumento fundamental en el desarrollo de las extremidades, específicamente en su capacidad para regular el crecimiento óseo a través de la señalización parácrina por medio de citoquinas. Sin embargo las mutaciones en esta vía, han sido implicadas en varias formas de enanismo: enanismo acondroplásico (viable) y displasia tanatofórica (letal). Esta última es debido a una mutación en el gen del factor de crecimiento de fibroblastos, que causa una activación prematura y constitutiva del factor de transcripción Stat1. Como resultado la división de los condrocitos termina prematuramente, resultando en un enanismo letal. Las células de las placas de crecimiento de costillas y miembros no lo transcriben. Como resultado, la incapacidad de la caja torácica para expandirse evita que el feto pueda acomodar los órganos del tórax y en caso de llegar al nacimiento evita que pueda respirar.
La vía Jak-STAT y el cáncer
Las investigaciones es las vías de señallización Jak-STAT revelaron su potencial en la activación de comportamiento invasivo de las células epiteliales ováricas. Esta transición de epitelial a mesenquimal es altamente evidente en las metástasis. La señalización paracrina a través de la vía Jak-STAT es necesaria para la transición de células epiteliales estáticas a células mesenquimatosas móviles, las cuales son capaces de invadir los tejidos aledaños. Hasta el momento se ha encontrado que solo la vía Jak-STAT es capaz de inducir células migratorias.
Familia Hedgehog