thumb|350px|Estructura cristalográfica de la HGM-CoA reductasa unida a la mevastatina, la primera de las estatinas, descubierta por Akira Endo (bioquímico).
En farmacología, se conoce como estatinas a un grupo de fármacos usados para disminuir el colesterol y los triglicéridos en sus distintas formas, en pacientes que los tienen elevados (por ejemplo, con hipercolesterolemia) y que presentan, por tanto, un mayor riesgo de desarrollar ateroesclerosis y de sufrir episodios de patología cardiovascular. Desde el punto de vista farmacológico, se denominan inhibidores de la HMG-CoA reductasa, aunque de forma genérica y coloquial son más conocidas por el primer nombre. Es precisamente esta inhibición enzimática la que produce la disminución de las lipoproteínas en el organismo y explica su importancia: su intervención positiva sobre los factores de riesgo cardiovascular, que conducen a numerosas patologías cardiovasculares, y que son la principal causa de muerte en el mundo desarrollado.Amando Martin-Zurro, J. F. Cano Pérez Atención primaria (en español). Publicado por Elsevier España, 2003; pág 811. ISBN 84-8174-650-9
A pesar de su corta historia (menos de cuarenta años), son muchos miles de estudios los que se han realizado en torno a las estatinas y cientos de miles los pacientes que han tomado estos medicamentos. Esto ha dado lugar a un amplio conocimiento de las características de estos fármacos que ha conducido a la síntesis de nuevas sustancias que mejoraran las propiedades de las anteriores, línea en la que aún se mueve una parte de la investigación farmacéutica. Baste para ello conocer la existencia de sustancias como la Crilvastatina o la BAY X 2678, aún en fase de investigación preclínica. Sin embargo, también ha dado pie a conocer de forma amplia el verdadero perfil toxicológico de cada sustancia. Los estudios de fase IV han desvelado los riesgos del uso de estas sustancias durante largos períodos o en determinadas condiciones basales, lo que ha llevado, entre otras cosas, a la retirada del mercado de algún miembro de la familia debido a su mayor incidencia de efectos secundarios graves.
Como consecuencia de la variabilidad en su origen, las características farmacocinéticas de las estatinas presentan grandes diferencias. Sin embargo, sus similitudes farmacodinámicas permiten agruparlas para su estudio conjunto de forma natural y útil. En efecto, en cuanto al mecanismo de acción y efectos de las estatinas, y, sobre todo, en lo referente a las consecuencias clínicas de su uso, existe una importante congruencia de grupo, que ha sido ampliamente estudiada.
Historia
El hallazgo de las estatinas es una de las manifestaciones que mejor define la moderna farmacología. Inicialmente se definió exactamente la diana terapéutica donde se deseaba actuar: la HMG-CoA reductasa, enzima involucrada en la síntesis del colesterol. Conocida la misma, se inició la búsqueda de sustancias que cumplieran los requisitos exigidos para el bloqueo del receptor hasta que se lograron encontrar las primeras moléculas, que se fueron perfeccionando hasta conseguir las actuales estatinas.
En 1971, se descubrió que la citrinina, una micotoxina, era un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Posteriormente, entre 1972 y 1973, se logró aislar desde cultivos de hongos la mevastatina o compactina (sustancia ML-236B), definida como la primera estatina, pero su eficacia para inhibir la HMG-CoA reductasa estaba limitada por su toxicidad. Posteriormente, entre 1978 y 1979, la compañía Merck Research Laboratories desarrolló la lovastatina (mevinolina o monacolina K), que fue autorizada por la FDA para su venta al público en 1987. La mevastatina y la lovastatina se obtuvieron de los hongos Penicillium citrinum y Aspergillus terreus, respectivamente.
Después aparecieron la pravastatina, un metabolito fúngico aislado de cultivos de Nocardia autotrophica, y la fluvastatina, que fue la primera estatina totalmente sintética. Más tarde se sintetizaron la simvastatina, a partir de un producto de la fermentación del Aspergillus terreus y todas las demás, manteniéndose la investigación en esta línea en el momento actual.
Descripción Componentes del grupo Se han estudiado numerosas moléculas con propiedades inhibidoras de la HMG-CoA reductasa. Hasta el 2008, las estatinas que han ido pasando los diferentes filtros de investigación son, en orden de aparición: Lovastatina. Simvastatina. Pravastatina. Fluvastatina. Atorvastatina. Cerivastatina, retirada del mercado en el 2001 por el laboratorio fabricante (Bayer) debido a su asociación con graves efectos adversos Rosuvastatina. Pitavastatina.
Todas ellas están reconocidas por la FDA en los Estados Unidos y la AEM en la Unión Europea.
Farmacocinética
Vías de administración
Hasta ahora todas las estatinas desarrolladas se utilizan por vía oral.
Absorción
Se absorben por vía oral, en un margen variable desde el 30% la lovastatina hasta el 35% de la pravastatina. Como norma general las estatinas disminuyen su absorción ante la presencia de alimentos en el estómago. No obstante, las modificaciones en las concentraciones máximas o en las respectivas curvas de asimilación, no tienen repercusión sobre los resultados finales en la modificación de los niveles de colesterol, por lo que en general se aconseja tomarlas a cualquier hora del día y en la mayoría de los casos con o sin alimentos. Igualmente, no parece haber acúmulo debido a dosis múltiples, por lo que es consenso general la toma en dosis única. Las recomendaciones que se hacen de no tomar zumo de pomelo mientras se está en tratamiento con las estatinas es debido a interferencia en el metabolismo, no a alteraciones de la absorción.Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Información de fichas técnicas autorizadas. Enlace consultado el 30 de octubre de 2008.
En general, la biodisponibilidad de las estatinas es escasa, oscilando entre un 5% de la lovastatina y un 17% de la pravastatina.Daily Med. Current Medication Information. Disponible en
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas es variable, pero en líneas generales muy elevada. Salvo el 50% de la pravastatina todas están por encima del 95%. La distribución tisular es amplia, atravesando la barrera hematoencefálica y placentaria, pasando incluso a la leche en mujeres lactantes.
La especificidad hepática de estos fármacos está determinada por su grado de lipofilicidad y por la presencia de unas proteínas transportadoras de aniones orgánicos que permiten que las estatinas más hidrofílicas, como pravastatina y rosuvastatina, entren en el hepatocito.De Angelis G.. The influence of statin characteristics on their safety and tolerability. Int J Clin Pract. 2004;58:945-55 Por otra parte, algunas estatinas pueden inhibir la glucoproteína-p (multidrug resistance protein), una proteína transportadora de muchos fármacos en la célula, por lo que podrían predisponer a interacciones farmacológicas. Alonso Karlezi,R , Mata Pariente,N , Mata López,P;Control de las hiperlipemias en la práctica clínica Rev Esp Cardiol 2007; 6: 24 - 35 ISSN : 1579-2242 Disponible en
Metabolismo y metabolitos
EL metabolismo es hepático, sufriendo efecto primer paso. En la mayoría, existen diferencias en la metabolización respecto al sexo y la edad, pero no las suficientes como para modificar las dosis en ausencia de otras patologías. Parece claro que son sustratos del CYP450: la lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina se metabolizan exclusivamente por el CYP3A4, y la fluvastatina lo hace de manera exclusiva por el 2C9. En el caso de la rosuvastatina, sólo un 10% utiliza el CYP2C9 y 2C19. La pitavastatina tiene una baja afinidad por el CYP2C9, por lo que no representa una importante vía de metabolización. La pravastatina no se metaboliza por la vía del citocromo, sino que lo hace a través de unas enzimas presentes en el citoplasma del hepatocito.
Los metabolitos pueden ser derivados hidroxilados, omega o beta-oxidados, metilados o glucuronizados. La actividad farmacológica de los mismos es muy variable. Así, el rango es amplio, desde la lovastatina o simvastatina, que son realmente unas lactonas inactivas farmacológicamente y que realizan su actividad farmacológica a través de sus metabolitos, hasta la fluvastatina, que tiene metabolitos prácticamente inactivos.
Excreción
En su mayor parte, la excreción es en las heces, debido a su poca absorción. Según cada tipo de estatinas, la excreción renal va de un 2% a un 20%.
A modo de resumen podemos apreciar en la siguiente tabla las diferencias y similitudes entre las estatinas:
Características farmacológicas de las estatinasSustanciaSimvastatinaPravastatinaLovastatinaFluvastatinaAtorvastatinaRosuvastatinaPitavastatinaProfármacosSI NO SI NO NO NO NOAlimentos y absorción No influyen Disminuyen Aumentan Disminuyen Disminuyen No influyen -Biodisponibilidad ≤ 5 18% ≤ 5% 24% 14% 20% >30%Unión a proteínas plasmáticas 94% 50% >95% 98% 98% 88% -Atraviesa barrera hematoencefálicaSI NO SI NO NO NO SIMetabolismoCYP3A4SulfataciónCYP3A4CYP2C9CYP3A4CYP2C9CYP2C9 ; CYP2C8Excreción biliar60% 70% 83% 95% - 90% -Excreción urinaria13% 20% 10% 5% <2% 30% 3%Semivida2-3 h. 0.8 h. 1-4 h. 2,5 h. 20 h. 20 h. -
Farmacodinámica
right|250px|thumb|Vía de la HMG CoA reductasa. En rojo, los inhibidores de las reacciones enzimáticas.
Mecanismo de acción
Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). Esta enzima cataliza un paso esencial de la vía del mevalonato, la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima es de 1000 a 10000 veces la del sustrato natural. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol.
La reacción concreta sería: 400px
En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibición de las estatinas se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.
El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.Nissen S, Tuzcu M, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al.. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. JAMA. 2004;291:1071-80.