El trastorno relacionado con el gen CDK13, también conocido como defectos cardíacos congénitos, rasgos faciales dismórficos y trastorno del desarrollo intelectual (CHDFIDD), es una afección genética autosómica dominante muy rara caracterizada por defectos cardíacos congénitos, discapacidad intelectual y rasgos faciales característicos. Los afectados suelen tener retrasos motores y del lenguaje, bajo tono muscular y dismotilidad gastrointestinal. Las características faciales incluyen un puente nasal ancho, ojos muy espaciados, orejas prominentes y de implantación baja, punta nasal plana y boca pequeña. Las características menos comunes incluyen anomalías espinales congénitas, pérdida auditiva o convulsiones.

El síndrome está causado por una mutación en el gen CDK13, que codifica la proteína quinasa 13 dependiente de ciclina. Las quinasas dependientes de ciclina son proteínas quinasas que son críticas para regular la transcripción del ADN para la diferenciación celular. CDK13 promueve la expresión de genes involucrados en diversos procesos de desarrollo, y estos procesos se interrumpen o no se completan cuando el gen está mutado. El síndrome se diagnostica cuando las pruebas genéticas confirman una mutación en CDK13.

El tratamiento se centra en los síntomas. Se pueden usar medicamentos o, en casos graves, gastrostomía para la dismotilidad gastrointestinal. La terapia del habla lo antes posible o los dispositivos de comunicación de asistencia pueden ayudar al desarrollo del lenguaje. El pronóstico aún no es seguro, debido a la falta de pacientes conocidos; sin embargo, se han identificado algunos pacientes en la mediana edad adulta.

A enero de 2019, se habían identificado y estudiado al menos 44 personas con la afección. Las mutaciones en CDK13 se identificaron por primera vez como patógenas en un estudio de cohorte de 2016 y Bostwick et al describieron por primera vez el trastorno. En 2017, la OMS también estableció el nombre CHDFIDD.

Señales y síntomas La mayoría de las personas con trastorno relacionado con CDK13 tienen defectos cardíacos congénitos, generalmente un defecto septal auricular o ventricular.

Las personas con el trastorno generalmente tienen una apariencia facial característica que incluye un puente nasal ancho, ojos muy espaciados, párpados inclinados hacia arriba, pliegues epicánticos, cejas arqueadas, orejas prominentes y de implantación baja, punta nasal plana y boca pequeña con un labio superior pequeño. En algunos de los afectados, el síndrome causa cabello rizado. Se ha observado que la apariencia facial se parece a la del síndrome de Kabuki.

El síndrome generalmente resulta en discapacidad intelectual, incluidos retrasos motores y del lenguaje. Algunos individuos han tenido agenesia del cuerpo calloso o aplasia del vermis cerebeloso.Esto a veces puede manifestarse con síntomas de trastorno del espectro autista. El tono muscular bajo y el estrabismo también son comunes. Algunos pacientes han tenido microcefalia y convulsiones.

Las personas afectadas tienden a tener síntomas disautonómicos de dismotilidad gastrointestinal, que pueden incluir reflujo gastroesofágico, estreñimiento y dificultad para tragar. Algunos de los afectados han tenido problemas de oído, como pérdida auditiva neurosensorial o infecciones recurrentes del oído, y algunas personas han tenido anomalías espinales congénitas, incluidas vértebras fusionadas o espina bífida, así como escoliosis.

Causa miniaturadeimagen|Esta afección se hereda de manera autosómica dominante. El síndrome está causado por una mutación en una de las dos copias del gen CDK13, que codifica la proteína quinasa 13 dependiente de ciclina. Las quinasas dependientes de ciclina son proteínas quinasas que tienen una función esencial en el ciclo celular y la transcripción del ADN. Esto ocurre específicamente a través de la fosforilación de proteínas, que activa o desactiva ciertas proteínas, lo que permite la diferenciación celular y la progresión de los procesos normales de desarrollo. Una mutación en una de las dos copias de estos genes da como resultado que algunas proteínas no se formen correctamente y, por lo tanto, que algunos procesos de desarrollo se interrumpan o no se completen. Específicamente, CDK13 parece fosforilar la ARN polimerasa II y permitirle llevar a cabo la transcripción de genes en el ADN. Parece hacer esto en gran medida cuando la ARN polimerasa II está transcribiendo ciertos genes involucrados en la promoción del desarrollo celular.

Las mutaciones en CDK13 que se han identificado en individuos con este trastorno han sido en su mayoría mutaciones sin sentido (cambios de un solo aminoácido) que han cambiado la estructura de aminoácidos del dominio de proteína quinasa del gen, que de otro modo estaría altamente conservado (con pocos cambios), lo que lleva a cambios estructurales que afectan el funcionamiento de esta proteína crítica. Las mutaciones más comúnmente identificadas son aquellas que cambian el aminoácido 842 de la proteína, una asparagina (Asn), por una serina (Ser) o un ácido aspártico (Asp), pero muchos otros han sido identificados. Diferentes mutaciones, dependiendo de cuánto reduzcan la funcionalidad quinasa del gen, han resultado en diferentes severidades del síndrome. Aquellos con mutaciones eliminadoras de actividad total, por ejemplo, han tenido microcefalia.

Las mutaciones en ambas copias de CDK13 son letales embrionarias en ratones. Los ratones a los que se les han eliminado ambas copias de CDK13 no sobreviven más allá del día 16 de desarrollo embrionario debido a insuficiencia cardíaca, ya que el corazón tiene significativamente menos miocitos y menos miocardio, con menos expresión de miosina. Todos los órganos son más pequeños y están menos desarrollados, y el embrión tiene un tamaño reducido.

Diagnóstico La afección generalmente se diagnostica después de que las pruebas genéticas confirman que la CDK13 está mutada, aunque se puede sospechar la afección en función de los síntomas. Los métodos para detectar la mutación incluyen secuenciación del exoma completo y pruebas de panel, en las que se secuencia una selección de genes potenciales involucrados. La mutación puede confirmarse mediante secuenciación de Sanger.

Tratamiento El tratamiento se centra en los síntomas. Los defectos septales auriculares o ventriculares generalmente se tratan con observación, pero pueden corregirse quirúrgicamente en casos graves. Se puede usar medicación procinética para promover el vaciamiento gástrico. Si la dismotilidad gástrica es demasiado grave para una ingesta adecuada, se puede realizar una gastrostomía. La terapia del habla lo antes posible o los dispositivos de comunicación de asistencia pueden ayudar en el desarrollo del lenguaje.

Pronóstico El pronóstico aún no es seguro, ya que la mayoría de los individuos descubiertos y estudiados han sido niños, sin embargo, se han identificado algunos pacientes en la mitad de la edad adulta.

Epidemiología La prevalencia aún no se conoce, ya que el trastorno se definió recientemente. Comenzando con Bostwick et al. según el informe de 2017, al menos 44 personas con la afección han sido identificadas y estudiadas hasta enero de 2019. A mayo de 2025, hay al menos 350 personas diagnosticadas con CDK13.

Historia Las mutaciones en CDK13 se identificaron por primera vez como patógenas en 2016, cuando se identificaron en 7 individuos de una gran cohorte de 1.891 pacientes con defectos cardíacos congénitos en un estudio de Sifrim et al. Las mutaciones en CDK13 se encontraron nuevamente en 2017 en 11 individuos de una cohorte aún mayor de 4293 pacientes del Reino Unido e Irlanda con retraso del desarrollo por McRae et al., como parte del estudio de cohorte Descifrando los Trastornos del Desarrollo (DDD) del Reino Unido.

El trastorno fue establecido y descrito por primera vez por Bostwick et al, (2017) (9 pacientes), quienes también establecieron el término defectos cardíacos congénitos, rasgos faciales dismórficos y trastorno del desarrollo intelectual (CHDFIDD). Trabajo posterior de Hamilton et al. (2018) (16 pacientes), Uehara et al. (2018) (3 pacientes) y van den Akker et al. (2018) (15 pacientes) identificaron y estudiaron pacientes adicionales.

Galería

Véase también

Síndrome de Kabuki

Referencias

Categoría:Genética Categoría:Síndromes que afectan el tracto gastrointestinal Categoría:Sistema nervioso Categoría:ADN Categoría:Trastornos cognitivos