La inmunidad cutánea es una propiedad de la piel que le permite resistir las infecciones causadas por patógenos. Además de proporcionar una barrera física pasiva contra las infecciones, la piel también contiene elementos de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo que le permiten combatir activamente las infecciones. Por lo tanto, la piel ofrece una defensa profunda contra las infecciones.
La piel actúa como una barrera física, una especie de vaina protectora, formada por varias capas de células y sus glándulas asociadas. Es un órgano dinámico que contiene diferentes células con elementos de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, los cuales se activan cuando el tejido es atacado por patógenos invasores. Poco después de la infección, las células dendríticas (células de Langerhans) presentes en la epidermis inducen la respuesta inmunitaria adaptativa; estas células son responsables de la captura, el procesamiento y la presentación de antígenos a los linfocitos T en los órganos linfoides locales. Como resultado, los linfocitos T expresan la molécula del antígeno linfocitario cutáneo (CLA, cutaneous lymphocyte antigen), una forma modificada del ligando-1 de la glicoproteína P-selectina (PSGL-1). Los linfocitos se desplazan a la epidermis, donde residen como células T de memoria; allí se activan y desencadenan una respuesta inflamatoria. La desregulación de estos mecanismos se asocia con enfermedades inflamatorias de la piel, como la psoriasis y la dermatitis atópica.
Componentes celulares de la inmunidad cutánea La piel contiene una variedad de células inmunitarias residentes que forman la primera línea de defensa contra los patógenos: Queratinocitos: las células más abundantes de la epidermis. Producen péptidos antimicrobianos (como defensinas y catelicidinas), citocinas (IL-1, TNF-α, IL-6) y quimiocinas que reclutan otras células inmunitarias.
Células de Langerhans: células dendríticas residentes en la epidermis, especializadas en la captura y presentación de antígenos. Además, investigaciones recientes destacan su papel en la regulación de la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, la activación del receptor TRPV4 en estas células promueve la liberación de la citocina IL-23, que es fundamental para el desarrollo de la psoriasis.
Células dendríticas dérmicas: poblaciones de células dendríticas en la dermis que complementan la función de las células de Langerhans.
Macrófagos dérmicos: células fagocíticas residentes que eliminan patógenos y restos celulares.
Linfocitos T residentes: principalmente células T de memoria que residen en la epidermis y dermis, proporcionando vigilancia inmunológica.
Mastocitos: células que participan en respuestas alérgicas y defensa contra parásitos.
Fases aferente y eferente del sistema inmunitario de la piel Algunos componentes humorales y celulares de la piel atraviesan los vasos linfáticos para llegar a la circulación. Esta red circulatoria es de gran importancia, ya que constituye la vía de comunicación directa entre la piel y las células linfáticas presentes en los ganglios linfáticos y los tejidos sistémicos.
Los antígenos de la epidermis se asocian a ciertas células de la piel. Entre ellas se encuentran las células presentadoras de antígeno (APC) (células de Langerhans, dendríticas dérmicas y cutáneas). Estas células capturan el antígeno, lo procesan y lo presentan en su superficie como un complejo de MHC de clase II (MHC-II) o MHC de clase I.
Los queratinocitos producen TNF-α e IL-1, que actúan sobre las células de Langerhans, induciendo un aumento en la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad y la secreción de citocinas. Además, inducen su migración desde la piel hacia las áreas paracorticales de los ganglios linfáticos. Una vez allí, estas células pueden proporcionar el estímulo necesario para los linfocitos T, que proliferarán y expresarán el receptor de reclutamiento cutáneo (CLA) y diversos quimioatrayentes que promueven la acumulación de células endoteliales microvasculares dérmicas de la piel inflamada para finalmente entrar en el tejido cutáneo.
Una vez que llegan los linfocitos activados, entran en contacto con el antígeno, proliferan y desarrollan sus funciones efectoras para neutralizar o eliminar el patógeno. Las células de Langerhans promueven y permiten el inicio de la respuesta inmune celular de los linfocitos a través de la piel y son reclutadas desde la sangre periférica. La presentación de antígenos puede ocurrir tanto en la piel como en los tejidos linfoides periféricos.
Presentación antigénica de las células de Langerhans a los linfocitos Las células de Langerhans, una vez activadas, migran rápidamente a los ganglios linfáticos, donde se acumulan en la paracorteza y presentan el antígeno de la piel a los linfocitos T vírgenes a través de los vasos linfáticos aferentes. Las células de Langerhans inducen una gran proliferación de linfocitos T vírgenes y participan en la fase de inmunoestimulación de la respuesta inmune, convirtiendo los linfocitos en células T colaboradoras (CD4+) o citotóxicas (CD8+).
Recientemente, se ha demostrado que las células de Langerhans pueden expresar un péptido antigénico asociado al MHC-I capaz de inducir una respuesta de los linfocitos T citotóxicos (CD8+) y funciones efectoras, como la producción de citocinas.
Este proceso de presentación antigénica es fundamental para la vigilancia inmunológica de la piel y la generación de memoria inmunológica frente a patógenos cutáneos recurrentes.
Nuevos mecanismos moleculares en la inmunidad cutánea Investigaciones recientes han identificado nuevas vías moleculares que regulan la función inmunitaria de la piel. Un estudio reciente demostró la expresión funcional del canal iónico TRPV4 (receptor de potencial transitorio vaniloide 4) en células dendríticas humanas, particularmente en las células de Langerhans. Este canal actúa como un sensor de estímulos mecánicos y osmóticos, y su activación promueve la liberación de la citocina proinflamatoria IL-23.
La IL-23 es conocida por ser un regulador maestro de las células T productoras de IL-17 (Th17), que desempeñan un papel central en la patogénesis de enfermedades como la psoriasis. Por lo tanto, el descubrimiento de la vía TRPV4/IL-23 en las células de Langerhans proporciona un nuevo vínculo mecanicista entre los estímulos ambientales (como el estrés mecánico o los cambios de osmolaridad) y el inicio de respuestas inflamatorias en la piel. Este hallazgo abre la posibilidad de que los inhibidores de TRPV4 sean considerados como nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel.
Microbiota e inmunidad cutánea La microbiota cutánea desempeña un papel importante en la homeostasis tisular y la inmunidad local. Las comunidades microbianas de la piel son muy diversas y pueden remodelarse con el tiempo o en respuesta a desafíos ambientales.
Desde aproximadamente 2005, la comunidad científica ha desarrollado a fondo el concepto de microbioma humano y ha comenzado el estudio sistemático para establecer la relación entre el microbioma y la fisiología humana en la salud y la enfermedad.
Se comienza a comprender que la microbiota intestinal ayuda a modular la inmunidad del huésped a nivel sistémico. Sin embargo, el microbioma intestinal no afecta significativamente la inmunidad de la piel, sino que la inmunidad de la piel es modulada principalmente por la microflora de la piel, según los resultados obtenidos por Naik et al. El análisis de los cambios inmunológicos de ratones libres de gérmenes (GF, germ-free) con microbiota intestinal reconstituida mostró una recuperación de los niveles de IL-17A e IFN-γ hasta los observados en el tracto gastrointestinal de ratones libres de patógenos específicos (SPF, specific pathogen-free), pero la restauración del microbioma intestinal no afectó la inmunidad de la piel. La comparación de ratones GF y SPF mostró una disminución en la producción cutánea de IFN-γ e IL-17A en ratones GF.
Para evaluar las consecuencias funcionales de la ausencia de microbiota cutánea, se introdujo Leishmania major intradérmicamente y se evaluaron las lesiones. Las lesiones de L. major en ratones GF fueron significativamente más pequeñas y menos graves que en ratones SPF; sin embargo, el número de parásitos después de la infección fue significativamente mayor en ratones GF. Estos resultados indican claramente que los ratones GF tienen una capacidad de respuesta reducida frente a las infecciones en comparación con los ratones SPF.
Finalmente, la monoasociación de ratones GF con Staphylococcus epidermidis restauró claramente la función inmunitaria, que en el caso de la piel está mediada por IL-1, clave para la restauración de los niveles de IL-17A e IFN-γ. Por lo tanto, los comensales de la piel ejercen su efecto al potenciar la señalización de IL-1 y amplificar las respuestas según el entorno inflamatorio local. Dado que la IL-1 se ha implicado en la etiología y patología de la psoriasis y otros trastornos cutáneos, es probable que los comensales de la piel sean importantes impulsores y amplificadores de las patologías cutáneas.
Células T y microbiota en la inmunidad de la piel Estudios recientes han demostrado que componentes específicos de la microbiota, así como sus metabolitos, promueven selectivamente la activación y la expansión de diferentes subconjuntos de células T en condiciones normales y/o patológicas. Por ejemplo, la colonización con Staphylococcus epidermidis puede tener diversos efectos, como promover el crecimiento de células T CD8+ productoras de IL-17A (Tc17) que residen en la epidermis. Esto limitaría la invasión de patógenos mejorando la barrera inmune innata de manera dependiente de IL-17.
Según una investigación dirigida por investigadores estadounidenses, las células dendríticas CD11b+ residentes en la piel serían las que orquestarían una respuesta específica después de interactuar con bacterias comensales, estimulando la proliferación de células T CD8+ IL-17A+ a través de su capacidad para producir IL-1. Este mecanismo de activación es específico de los comensales y pertenece claramente al sistema inmunitario adaptativo; sin embargo, mejora notablemente la protección inmune innata, como se demostró después de desafiar ratones gnobióticos con Candida albicans. De hecho, la monoasociación de ratones gnobióticos con S. epidermidis mejora significativamente la protección innata contra C. albicans. La conexión entre el sistema innato y el adaptativo está impulsada en este caso por la producción de las alarminas S100A8 y S100A9, conocidas por desencadenar respuestas microbicidas y por ser potentes quimioatrayentes para los neutrófilos.
La mayoría de las bacterias analizadas aumentaron el número de linfocitos T cutáneos. Las interacciones entre los linfocitos T y componentes específicos de la microbiota podrían representar un resultado evolutivo mediante el cual el sistema inmunitario cutáneo y la microbiota proporcionan protección heteróloga contra patógenos invasores y calibran la inmunidad de barrera a través de señales químicas. Esto demuestra que el sistema inmunitario cutáneo es un entorno altamente dinámico que puede ser remodelado de forma rápida y específica por ciertos comensales.
Finalmente, el estudio de las interacciones de la microbiota y las células T de la piel puede ayudar a detectar la causa de diversas enfermedades y posibles curas para ellas. El creciente desarrollo de herramientas para la medicina personalizada contribuirá sin duda a este objetivo, ya que cada persona tiene una microbiota diferente.
Alteraciones de la inmunidad cutánea Las alteraciones en los mecanismos de la inmunidad cutánea pueden dar lugar a diversas enfermedades dermatológicas: