Un inhibidor de la esteroidogénesis, también conocido como inhibidor de la biosíntesis de esteroides, es un tipo de fármaco que inhibe una o más de las enzimas que participan en el proceso de esteroidogénesis, la biosíntesis de esteroides endógenos y hormonas esteroides. Pueden inhibir la producción de colesterol y otros esteroles, esteroides sexuales como andrógenos, estrógenos y progestágenos, corticosteroides como glucocorticoides y mineralocorticoides, y neuroesteroides. Son medicamentos que se utilizan en el tratamiento de una variedad de afecciones médicas que dependen de esteroides endógenos.

Los inhibidores de la esteroidogénesis son análogos en efecto y uso a las antigonadotropinas (que inhiben específicamente la producción de esteroides sexuales gonadales), pero funcionan a través de un mecanismo de acción diferente. Mientras que las antigonadotropinas suprimen la producción gonadal de esteroides sexuales al efectuar una retroalimentación negativa y, por lo tanto, suprimir el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal, los inhibidores de la esteroidogénesis inhiben directamente la biosíntesis enzimática de los esteroides.

Tipos, ejemplos y usos

Inhibidores de la síntesis de colesterol

Inhibidores de la acetil-CoA a lanosterol

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (HMGCR), también conocidos como estatinas, previenen la conversión de la en ácido mevalónico, un paso relativamente temprano en la biosíntesis del colesterol a partir de la acetil coenzima A (acetil-CoA), y por lo tanto disminuyen los niveles de colesterol. Los ejemplos de estatinas incluyen atorvastatina, lovastatina, rosuvastatina y simvastatina. Se utilizan en el tratamiento de la hipercolesterolemia con el fin de reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular relacionada con la aterosclerosis.

Los inhibidores de la farnesil pirofosfato sintasa (FPPS) previenen la conversión de isopentenil pirofosfato (IPP) en farnesil pirofosfato (FPP), un paso intermedio en la biosíntesis del colesterol a partir de acetil-CoA, y por lo tanto inhiben la producción de colesterol. Sin embargo, en particular, no reducen significativamente los niveles circulantes de colesterol y, por lo tanto, a diferencia de las estatinas, no son adecuados para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Los principales ejemplos de inhibidores de la FPPS son los bifosfonatos nitrogenados como el alendronato, el ibandronato, el pamidronato, el risedronato y el zoledronato, que se utilizan en el tratamiento de la osteoporosis.

Otros inhibidores de la síntesis de colesterol en etapa temprana como la colestolona.

El lanosterol como inhibidor del colesterol

Los inhibidores de la 7-deshidrocolesterol reductasa (7-DHCR), como AY-9944 y BM-15766, inhiben la producción de colesterol a partir del 7-deshidrocolesterol, uno de los últimos pasos en la biosíntesis del colesterol. Las mutaciones de pérdida de función en el gen que codifica el 7-DHCR resultan en el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) y una acumulación drástica de 7-deshidrocolesterol. Los inhibidores del 7-DHCR producen una forma adquirida de SLOS en animales y, como tales, al igual que los inhibidores del 24-DHCR (véase más adelante), probablemente sean demasiado tóxicos para su uso clínico.

Los inhibidores de la 24-deshidrocolesterol reductasa (24-DHCR), como el azacosterol y el triparanol, inhiben la producción de colesterol a partir de desmosterol, uno de los últimos pasos en la biosíntesis del colesterol, y anteriormente se usaban para tratar la hipercolesterolemia, pero se retiraron del mercado debido a la toxicidad causada por la acumulación de desmosterol en los tejidos.

Inhibidores de la síntesis de hormonas esteroides

Inhibidores no específicos de la síntesis de hormonas esteroides

Los inhibidores de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc, CYP11A1), como la aminoglutetimida, el ketoconazol, y el mitotano, que inhiben la producción de pregnenolona a partir del colesterol y, por lo tanto, previenen la síntesis de todas las hormonas esteroides. Se han utilizado para inhibir la síntesis de corticosteroides en el tratamiento del síndrome de Cushing y el carcinoma adrenocortical, y el ketoconazol también se ha utilizado para inhibir la producción de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata.

Los inhibidores de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD), como la anfenona B, azasteno, cianocetona, epostano, mitotano, y trilostano inhiben la conversión de Δ 5 -3β- hidroxiesteroides en Δ 4 -3- cetoesteroides y, por lo tanto, inhiben la producción de la mayoría de las hormonas esteroides. Debido a la inhibición de la biosíntesis de progesterona, se han investigado como anticonceptivos y abortivos (aunque finalmente nunca se han comercializado para esta indicación), y el trilostano se utilizó anteriormente para inhibir la síntesis de corticosteroides en el tratamiento del síndrome de Cushing.

Los inhibidores de la 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17A1), como el acetato de abiraterona, el etomidato, la galeterona, el ketoconazol, y el orteronel, inhiben la producción de andrógenos y glucocorticoides y se utilizan para reducir los niveles de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata. Los inhibidores selectivos de la 17,20-liasa, como el seviteronel, inhiben solo la producción de andrógenos sin afectar la síntesis de glucocorticoides y están en desarrollo para el tratamiento del cáncer de próstata.

Inhibidores de la síntesis específica de corticosteroides

Los inhibidores de la 21-hidroxilasa (CYP21A2) previenen la producción de corticosteroides a partir de progesterona y 17α-hidroxiprogesterona.

Los inhibidores de la 11β-hidroxilasa (CYP11B1), como la anfenona B, etomidato, ketoconazol, metirapona, mitotano, y osilodrostat inhiben la producción de los potentes corticosteroides cortisol, corticosterona y aldosterona a partir de los corticosteroides menos potentes 11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol y se utilizan en el diagnóstico y tratamiento del síndrome de Cushing.

Los inhibidores de la aldosterona sintasa (CYP11B2), como la metirapona, el mitotano, y el osilodrostat previenen la producción del potente mineralocorticoide aldosterona a partir del mineralocorticoide menos potente corticosterona. El osilodrostat se investigó para el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal, pero se interrumpió su desarrollo para estas indicaciones.

Inhibidores de la síntesis específica de esteroides sexuales

Los inhibidores de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD) previenen la conversión reversible de los andrógenos débiles dehidroepiandrosterona (DHEA) y 4-androstenediona en el andrógeno más potente testosterona y del estrógeno débil estrona en el estrógeno más potente estradiol.

Los inhibidores de la 5α-reductasa (5-ARI), como la finasterida, la dutasterida, la epristerida y el alfatradiol previenen la conversión de testosterona en el andrógeno más potente , dihidrotestosterona (DHT), y se utilizan en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) y la alopecia androgénica (pérdida de cabello de patrón). Estos fármacos también inhiben la formación de neuroesteroides como la alopregnanolona, la tetrahidrodesoxicorticosterona (THDOC) y el 3α-androstanodiol a partir de la progesterona, la 11-desoxicorticosterona y la DHT, respectivamente, lo que puede contribuir a efectos secundarios como depresión y la disfunción sexual.

Los inhibidores de la aromatasa (IA), como la aminoglutetimida, el anastrozol, el exemestano, el letrozol y la testolactona, inhiben la producción de estrógenos a partir de andrógenos y se utilizan principalmente en el tratamiento del cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo.

Los inhibidores de la sulfotransferasa esteroidea (SST) previenen la conversión de hormonas esteroideas como la estrona y la DHEA en sulfatos esteroides hormonalmente inactivos. Aunque son hormonalmente inactivos, algunos sulfatos esteroides, como el sulfato de pregnenolona y el sulfato de DHEA, son neuroesteroides importantes.

Los inhibidores de la sulfatasa esteroidea (STS), como el sulfamato de estradiol, el sulfamato de estrona, el irosustat y el danazol inhiben la conversión de sulfatos esteroideos, como el sulfato de estrona y el sulfato de DHEA, en sus formas hormonalmente activas. Tienen aplicaciones potenciales en el tratamiento del cáncer de mama y la endometriosis, y actualmente se encuentran bajo investigación para dichas indicaciones.

Otros inhibidores de la síntesis de esteroides

Los inhibidores de la lanosterol 14α-desmetilasa (CYP51A1), como el clotrimazol, el fluconazol, el itraconazol, el ketoconazol, el miconazol y el voriconazol, previenen la producción de ergosterol a partir del lanosterol. El ergosterol está ausente en los animales, pero es un componente esencial de las membranas celulares de muchos hongos y protozoos, por lo que los inhibidores de la lanosterol 14α-desmetilasa se utilizan como antifúngicos y antiprotozoarios en el tratamiento de infecciones.

Lista de moduladores del metabolismo de esteroides