El canal de sodio dependiente de voltaje Nav1.7 (también denominado Nav1.7) es un canal iónico de sodio que, en los seres humanos, está codificado por el gen SCN9A. Generalmente, se expresa en niveles altos en dos tipos de neuronas: las neuronas nociceptivas (responsables de la percepción del dolor) en el ganglio de la raíz dorsal (DRG) y el ganglio trigémino; y las neuronas ganglionares simpáticas, que forman parte del sistema nervioso autónomo (involuntario). Funciones miniaturadeimagen|Estructura del canal de sodio dependiente de voltaje Nav1.7, humano en complejo con subunidades beta auxiliares, ProTx-II y tetrodotoxina (Y1755 hacia abajo) del PDB RCSB (ID: 6J8J). El canal de sodio dependiente de voltaje de Nav1.7 desempeña un papel fundamental en la generación y conducción de potenciales de acción y, por lo tanto, es importante para la señalización eléctrica de la mayoría de las células excitables. Na v 1.7 está presente en las terminaciones de los nervios sensibles al dolor, los nociceptores, cerca de la región donde se inicia el impulso. La estimulación de las terminaciones nerviosas nociceptoras produce "potenciales generadores", que son unos pequeños cambios en el voltaje a través de las membranas neuronales. El canal Na v 1.7, amplifica estas despolarizaciones de membrana y, cuando la diferencia de potencial de membrana alcanza un umbral específico, la neurona se activa. En las neuronas sensoriales, múltiples corrientes de sodio dependientes del voltaje Nav1.7 se pueden diferenciar por su dependencia del voltaje y por la sensibilidad al bloqueador del canal de sodio dependiente del voltaje Nav1.7, la tetrodotoxina . El canal Na v 1.7 produce una corriente de activación e inactivación rápida que es sensible al nivel de tetrodotoxina. Na v 1.7 es importante en las primeras fases de la electrogénesis neuronal. La actividad de Na v 1.7 consiste en una transición lenta del canal, a un estado inactivo cuando se despolariza, incluso en un grado menor. Esta propiedad permite que estos canales permanezcan disponibles para su activación incluso con despolarizaciones pequeñas o de desarrollo lento. La estimulación de las terminaciones nerviosas nociceptoras produce "potenciales generadores", unos pequeños cambios en el voltaje a través de las membranas neuronales. Esto lleva a las neuronas a un voltaje que estimula Na v 1.8, que tiene un umbral de activación más despolarizado que produce la mayor parte de la corriente transmembrana, responsable de la fase despolarizante de los potenciales de acción. Pruebas con células Los canales iónicos heteromultiméricos, como Nav 1.7, están compuestos por subunidades, que incluyen subunidades formadoras de poros y subunidades accesorias. La creación de células de laboratorio que integren múltiples subunidades, representa un desafío complejo. Se han utilizado sondas de señalización fluorogénica y citometría de flujo, para desarrollar células de laboratorio que expresan el canal iónico Nav 1.7 heteromultimérico, el cual incluye al menos dos de sus subunidades accesorias.
Importancia clínica Estudios en animales El papel crítico de Nav 1.7 en la nocicepción y el dolor se demostró originalmente utilizando ratones knock out específicos de tejido conrecombinación Cre-Lox . Estos ratones transgénicos carecen específicamente de Nav 1.7 en los nociceptores positivos por Nav 1.8, y mostraron respuestas conductuales reducidas, específicamente a los ensayos de dolor mecánico e inflamatorio agudo. Al mismo tiempo, las respuestas conductuales a los ensayos de dolor térmico y neuropático agudo permanecieron intactas. Sin embargo, la expresión de Nav 1.7 no está restringida a las neuronas DRG positivas para Nav 1.8. Estudios posteriores que examinaron la respuesta conductual de otras dos cepas de ratones transgénicos, una que carecía de Nav 1.7 en todas las neuronas DRG y la otra que carecía de Nav 1.7 en todas las neuronas DRG así como en todas las neuronas simpáticas, han revelado conjuntos distintos de neuronas periféricas específicas de cada modalidad. Por lo tanto, la expresión de Nav 1.7 en neuronas DRG positivas para Nav 1.8 es fundamental para las respuestas normales a los ensayos de dolor mecánico e inflamatorio agudo. Mientras que Nav 1.7 expresado en neuronas DRG de Nav 1.8 negativas es fundamental para las respuestas normales a los ensayos de dolor térmico agudo. Por último, la expresión de Nav 1.7 en las neuronas simpáticas es fundamental para las respuestas conductuales normales a los ensayos de dolor neuropático.
Eritromelalgia primaria La mutación en Nav 1.7 puede provocar eritromelalgia primaria (EP), un trastorno hereditario autosómico dominante que se caracteriza por ataques o episodios de dolor ardiente simétrico en los pies, la parte inferior de las piernas y, a veces, las manos, temperatura elevada de la piel en las áreas afectadas y extremidades enrojecidas. La mutación provoca una actividad excesiva del canal, lo que sugiere que Nav 1.7 establece la ganancia en la señalización del dolor en humanos. Se observó que una mutación sin sentido en el gen SCN9A afectó residuos conservados en la subunidad α formadora de poros del canal Nav 1.7. Múltiples estudios han encontrado una docena de mutaciones SCN9A en múltiples familias como causantes de eritromelagia. Todas las mutaciones de eritromelalgia observadas son mutaciones sin sentido que cambian residuos de aminoácidos importantes y altamente conservados de la proteína Nav 1.7. La mayoría de las mutaciones que causan eritromelalgia primaria (EP) se localizan en los enlaces citoplasmáticos del canal Nav 1.7, sin embargo algunas mutaciones están presentes en los dominios transmembrana del canal. Las mutaciones de eritromelalgia primaria provocan un cambio hiperpolarizante en la dependencia del voltaje de la activación del canal, lo que permite que el canal se active mediante despolarizaciones más pequeñas de lo normal, mejorando así la actividad de Nav 1.7. Además, la mayoría de las mutaciones de EP también ralentizan la desactivación, manteniendo así el canal abierto durante más tiempo una vez activado. Además, en respuesta a un estímulo lento y despolarizante, la mayoría de los canales mutantes generarán una corriente de sodio mayor que la normal. Cada una de estas alteraciones en la activación y desactivación puede contribuir a la hiperexcitabilidad de las neuronas DRG señalizadoras del dolor que expresan estos canales mutantes, causando así una sensibilidad extrema al dolor (hiperalgesia). Si bien la expresión de mutaciones de EP en Na v 1.7 causa hiperexcitabilidad en las neuronas DRG, estudios en neuronas ganglionares simpáticas cultivadas en ratas indican que la expresión de estas mismas mutaciones de EP da como resultado una reducción de la excitabilidad de estas células. Esto se debe a que los canales Nav 1.8, que se expresan selectivamente además de Nav 1.7 en las neuronas DRG, no están presentes en las neuronas ganglionares simpáticas. Por lo tanto, la falta de Nav 1.7 da como resultado la inactivación de los canales de sodio, lo que produce una reducción de la excitabilidad. Por lo tanto, la interacción fisiológica de Nav 1.7 y Nav 1.8 puede explicar la razón por la que la EP se presenta con dolor debido a la hiperexcitabilidad de los nociceptores y con disfunción simpática que probablemente se debe a la hipoexcitabilidad de las neuronas ganglionares simpáticas. Estudios recientes han asociado un defecto en SCN9A con la insensibilidad congénita al dolor .
Referencias
Categoría:Genes del cromosoma 2