miniaturadeimagen|450x450px|Fig. 1. Diagrama esquemático de las vías canónica (izquierda), de puerta trasera (centro) y de puerta trasera 11-oxi (derecha) de la biosíntesis de andrógenos. La vía alternativa de síntesis de andrógenos o vía de puerta trasera (Androgen backdoor pathway) es responsable de la síntesis de andrógenos fisiológicamente relevantes. Este proceso comienza con esteroides de 21 carbonos (), también conocidos como pregnanos, e implica un paso denominado "5α-reducción". Cabe destacar que esta vía no requiere la formación intermedia de testosterona, de ahí que en la literatura médica se utilice a veces el término "evitar la testosterona" (bypassing en inglés) como característica distintiva de esta forma de biosíntesis de andrógenos. Esta característica es una distinción clave de la vía androgénica convencional y canónica, que necesita la participación de la testosterona como intermediario en la síntesis de andrógenos.
Estas vías androgénicas alternativas desempeñan un papel crucial en el desarrollo sexual masculino temprano. En individuos con hiperplasia suprarrenal congénita debida a deficiencias enzimáticas como la 21-hidroxilasa o la deficiencia de citocromo P450 oxidorreductasa, estas vías pueden activarse a cualquier edad con un aumento de los niveles de precursores como la progesterona o la 17α-hidroxiprogesterona. Esta activación puede provocar síntomas de hiperandrogenismo como acné, hirsutismo, síndrome de ovario poliquístico o agrandamiento de la próstata.
En la vía canónica, la dihidrotestosterona se sintetiza directamente a partir de la testosterona mediante la enzima 5α-reductasa, principalmente en tejidos como la próstata, los folículos pilosos y la piel. Ambas vías dependen de la 5α-reductasa, pero en la vía de la puerta trasera de los andrógenos, esta enzima actúa sobre los esteroides C21 (pregnanos), iniciando una serie de reacciones químicas que finalmente conducen a la producción de dihidrotestosterona. En cambio, en la vía canónica, la 5α-reductasa se dirige al doble enlace 4,5 de la testosterona, produciendo dihidrotestosterona directamente.
La vía de la puerta trasera se describió inicialmente como una ruta biosintética en la que la 5α-reducción de la 17α-hidroxiprogesterona conduce en última instancia a la dihidrotestosterona. Desde entonces, se han descubierto varias otras vías que conducen a andrógenos 11-oxigenados que también son fisiológicamente significativos.
Función Los andrógenos que se unen al receptor androgénico y lo activan tienen numerosas funciones fisiológicas que pueden dividirse a grandes rasgos en androgénicas (desarrollo sexual masculino) y anabólicas (desarrollo muscular y óseo). Los efectos anabólicos son importantes tanto en hombres como en mujeres, aunque las mujeres tienen niveles circulantes de andrógenos más bajos. Los andrógenos fisiológicamente más importantes son la testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DHT), que se consideran andrógenos clásicos porque su función en la salud humana se descubrió en la década de 1930.Nieschlag E, Nieschlag S (Junio 2019). "Endocrine history: The history of discovery, synthesis and development of testosterone for clinical use". secondary. Eur J Endocrinol. 180 (6): R201 – R212.Doi : 10.1530/EJE-19-0071. PMID: 30959485 . Sin embargo, mucho más tarde, en la década de 2010,Pretorius E, Arlt W, Storbeck KH (Febrero 2017). "A new dawn for androgens: Novel lessons from 11-oxygenated C19 steroids" (PDF). secondary. Mol Cell Endocrinol. 441: 76–85. doi:10.1016/j.mce.2016.08.014. PMID 27519632. S2CID 4079662. Archivado (PDF) del original 9 febrero 2021. Consultado 26 Febrero 2024. se estableció el papel en la salud humana de los andrógenos 11-oxigenados, es decir, de la 11-cetotestosterona (11KT) y la 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT), que se unen y activan el receptor androgénico humano con afinidades, potencias, y eficacias que son similares a la de la testosterona (T) y DHT, respectivamente,Masiutin MM, Yadav MK (3 Abril 2023). "Alternative androgen pathways" (PDF). WikiJournal of Medicine. 10: 29. doi:10.15347/WJM/2023.003. S2CID 257943362. Archivado (PDF)del original 24/10/2023. Consultado 10 Abril 2024 Snaterse G, Hofland J, Lapauw B (01/2023). "The role of 11-oxygenated androgens in prostate cancer". secondary. Endocr Oncol. 3 (1): e220072. doi:10.1530/EO-22-0072. PMC 10305623. PMID 37434644. aunque los andrógenos 11-oxigenados eran conocidos desde hace tiempo por ser los principales andrógenos en peces teleósteos.
La principal ruta bioquímica hacia la T y la DHT es la vía canónica (clásica) que procede de la pregnenolona (P5). Alternativamente, la DHT pero no la T puede producirse a través de una vía secundaria que procede de la 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) o progesterona (P4). La función de las vías secundarias de andrógenos es producir andrógenos fisiológicamente significativos en condiciones normales en las que la vía convencional es insuficiente, como en la diferenciación sexual masculina temprana.Miller WL, Auchus RJ (Abril 2019). "The "backdoor pathway" of androgen synthesis in human male sexual development". secondary. PLOS Biol. 17 (4): e3000198. doi:10.1371/journal.pbio.3000198. PMC 6464227. PMID 30943210.La diferenciación sexual es un proceso por el que las hormonas determinan el fenotipo anatómico, principalmente el desarrollo de los órganos reproductores.Biason-Lauber A, Pandey AV, Miller WL, Flück CE (01/2014). "Marsupial pathway in humans.". In New MI, Lekarev O, Parsa A, Yuen TT, O'Malley B, Hammer GD (eds.). Genetic Steroid Disorders. secondary. Academic Press. pp. 215–224. doi:10.1016/B978-0-12-416006-4.00015-6. ISBN 978-0-12-416006-4. Archivado del original 1/01/2024. Consultado 1/01/2024. La DHT es la hormona androgénica más importante y es un producto tanto de la vía canónica como de la vía backdoor.Turcu AF, Rege J, Auchus RJ, Rainey WE (Mayo 2020). "11-Oxygenated androgens in health and disease". secondary. Nature Reviews. Endocrinology. 16 (5): 284–296. doi:10.1038/s41574-020-0336-x. PMC 7881526. PMID 32203405. Además, la 11KDHT, pero no la 11KT, puede biosintetizarse a partir de la vía backdoor C11-oxi a partir de la progesterona (P4).Estos andrógenos C11-oxi pueden contribuir a la patología de la hiperplasia suprarrenal congénita, el síndrome de ovario poliquístico y el cáncer de próstata.Wang K, Li Y, Chen Y (2023). "Androgen excess: a hallmark of polycystic ovary syndrome". secondary. Front Endocrinol (Lausanne). 14: 1273542. doi:10.3389/fendo.2023.1273542. PMC 10751361. PMID 38152131.
La vía de la puerta trasera de los andrógenos se activa durante el desarrollo prenatal normal y conduce a la diferenciación sexual masculina temprana.Shaw G, Renfree MB, Leihy MW, Shackleton CH, Roitman E, Wilson JD (10/2000). "Prostate formation in a marsupial is mediated by the testicular androgen 5 alpha-androstane-3 alpha,17 beta-diol". primary. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (22): 12256–12259. Bibcode:2000PNAS...9712256S. doi:10.1073/pnas.220412297. PMC 17328. PMID 11035809.Mahendroo M, Wilson JD, Richardson JA, Auchus RJ (July 2004). "Steroid 5alpha-reductase 1 promotes 5alpha-androstane-3alpha,17beta-diol synthesis in immature mouse testes by two pathways". primary. Molecular and Cellular Endocrinology. 222 (1–2): 113–120. doi:10.1016/j.mce.2004.04.009. PMID 15249131. S2CID 54297812. La dihidrotestosterona sintetizada por esta vía desempeña un papel fundamental en el desarrollo de los caracteres sexuales masculinos, incluida la diferenciación y maduración de los genitales externos masculinos, la glándula prostática y otras estructuras reproductivas masculinas.Burris-Hiday SD, Scott EE (Mayo 2021). "Steroidogenic cytochrome P450 17A1 structure and function". secondary. Mol Cell Endocrinol. 528: 111261. doi:10.1016/j.mce.2021.111261. PMC 8087655. PMID 33781841. Al eludir los intermediarios convencionales (A4 y T), esta vía garantiza el desarrollo oportuno y adecuado de los caracteres sexuales masculinos en etapas embrionarias y fetales tempranas. Tanto la vía canónica como la vía de la puerta trasera son esenciales en el desarrollo embrionario masculino normal.Lee HG, Kim CJ (Junio 2022). "Classic and backdoor pathways of androgen biosynthesis in human sexual development". secondary. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 27 (2): 83–89. doi:10.6065/apem.2244124.062. PMC 9260366. PMID 35793998. S2CID 250155674.Sharpe RM (08/2020). "Androgens and the masculinization programming window: human-rodent differences". secondary. Biochemical Society Transactions. 48 (4): 1725–1735. doi:10.1042/BST20200200. PMC 7458408. PMID 32779695. Una alteración en la vía de la puerta trasera puede conducir a una diferenciación sexual masculina incompleta o alterada.Las consecuencias específicas pueden variar en función de la naturaleza y el alcance de la alteración y pueden dar lugar a trastornos como genitales ambiguos u otros trastornos del desarrollo sexual (DSD), en los que las características físicas y sexuales del individuo no se alinean claramente con las típicas masculinas, es decir, la subvirilización de los bebés varones.La subvirilización se refiere al desarrollo insuficiente de las características masculinas debido a los efectos inferiores a lo normal de los andrógenos durante el desarrollo prenatal. Después del nacimiento, puede manifestarse como genitales masculinos marcadamente subdesarrollados.Josso N (Mayo 2004). "The undervirilized male child: endocrine aspects". secondary. BJU Int. 93 (Suppl 3): 3–5. doi:10.1111/j.1464-410X.2004.04702.x. PMID 15086435. S2CID 35565574.
La vía secundaria de la biosíntesis de DHT de 17OHP a DHT se describió por primera vez en los marsupiales y posteriormente se confirmó en humanos.Lawrence BM, O'Donnell L, Smith LB, Rebourcet D (12/2022). "New Insights into Testosterone Biosynthesis: Novel Observations from HSD17B3 Deficient Mice". secondary. International Journal of Molecular Sciences. 23 (24): 15555. doi:10.3390/ijms232415555. PMC 9779265. PMID 36555196.Connan-Perrot S, Léger T, Lelandais P, Desdoits-Lethimonier C, David A, Fowler PA, et al. (Junio 2021). "Six Decades of Research on Human Fetal Gonadal Steroids". secondary. Int J Mol Sci. 22 (13): 6681. doi:10.3390/ijms22136681. PMC 8268622. PMID 34206462.Tanto la vía canónica como la secundaria de la biosíntesis de DHT son necesarias para el desarrollo normal de los genitales masculinos en humanos. Por lo tanto, los defectos en la vía secundaria de 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) o progesterona (P4) a DHT conducen a la subvirilización en fetos masculinos porque la P4 placentaria es el precursor de DHT a través de la vía secundaria.