Se denomina hiperhomocisteinemia a un grupo de enfermedades metabólicas poco frecuentes que se caracterizan por presentar un nivel elevado del aminoácido homocisteína en el plasma sanguíneo.
Los niveles de homocisteína elevados en sangre guardan una estrecha relación con aterosclerosis prematura, trombosis recurrentes de arterias coronarias, cerebrales o periféricas, trombosis venosa y recientemente descubierto, con el riesgo de desarrollar mal de Alzheimer. Estudios científicos recientes han mostrado que incluso los niveles moderadamente elevados de homocisteína aumentan el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, cerebrales, periféricas y de la muerte cerebrovascular.Scrigni VA, Nastri M, Ceciliano A, Uicich R, Díaz LM. Homocistinuria y accidente cerebrovascular en la infancia. Arch Arg Pediatr. 2002; 100: 234–9.
Debido a que los folatos (derivados del ácido fólico) participan en la degradación metabólica de la homocisteína, los niveles plasmáticos de este aminoácido muestran una fuerte correlación inversa con la ingestión dietética y con los niveles en plasma de folatos.
Patogenia thumb|250px|Ciclo metabólico de la homocisteína. La homocisteína es un aminoácido azufrado, no proteinógeno, es decir, que no forma parte de las proteínas. Es el producto intermedio del metabolismo de los aminoácidos metionina y cistina. Por lo tanto, es producida y degradada de manera normal dentro del organismo. Es importante desde el punto de vista metabólico, porque participa en la transferencia de grupos metilo (-CH3).
Metabolismo de la homocisteína
La homocisteína no se incorpora a través de la dieta en los vertebrados, sino que aparece como derivada del metabolismo de la metionina, otro aminoácido, que forma parte de las proteínas. La metionina, procedente de la dieta o de la degradación de las proteínas propias del organismo, es transformada dentro de las células a homocisteína mediante tres reacciones sucesivas. Esta es la única fuente de homocisteína en vertebrados. A nivel de la homocisteína, el metabolismo se bifurca en dos rutas metabólicas, llamadas de la transulfuración y de la remetilación.
Transulfuración La homocisteína se transforma a cisteína mediante dos reacciones dependientes de la vitamina B6.
La reacción es catalizada por la cistationina beta-sintasa y en ella, la homocisteína se condensa con una molécula de serina para formar cistationina. En condiciones fisiológicas esta reacción es irreversible (Homocisteína + Serina --> Cistationina). La cistationina gamma-liasa cataliza la formación de cisteína y alfa-oxobutirato a partir de la cistationina (Cistationina --> Cisteína + Alfa-Oxobutirato).
Remetilación Se añade un grupo metilo a la homocisteína para formar metionina mediante dos rutas metabólicas independientes, en las que participan respectivamente las enzimas 5-metil-tetrahidrofolato-homocisteína S-metiltransferasa y la betaína-homocisteína metiltransferasa.
La primera de estas enzimas se encuentra en la mayoría de las células y requiere de 5-metiltetrahidrofolato como fuente de grupos metilo y de metilcobalamina como cofactor.
La segunda, se encuentra en el hígado y, en menor proporción, en riñones y glándulas suprarrenales; empleando betaína como fuente de grupos metilo.
La acción de ambas reacciones permite conservar la metionina y mantener ciertas concentraciones de S-adenosilmetionina. En humanos, aproximadamente el 50% de la homocisteína es convertida en metionina mediante remetilación.
Fisiopatología
Numerosos estudios con modelos in vitro, así como con animales de experimentación en vivo, y algunas investigaciones clínicas han tratado de establecer los mecanismos íntimos de la posible relación causa-efecto entre hiperhomocisteinemia y aterogénesis.
Sin embargo, es necesario aclarar que toda esta información debe interpretarse con la necesaria cautela y crítica, ya que muchos de los datos obtenidos en estudios in-vitro hacen uso de condiciones que difícilmente sean conseguidas in-vivo, por lo que no existe una verdadera correlación entre ambos tipos de estudio.
Aunque aquí se examinan los posibles mecanismos por separado se hará evidente que el daño total es más bien la sumatoria de un conjunto de vías y efectos que se encuentran íntimamente relacionados.
Daño oxidativo
Durante la autooxidación de la homocisteína se generan como productos derivados, potentes especies reactivas de oxígeno, tales como el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el anión hidroxilo.
Estas especies de oxígeno reactivo pueden provocar disfunción endotelial, con el consiguiente daño de la pared vascular y sus graves consecuencias:
-Regulación vasomotora alterada.
-Cambio del fenotipo antitrombótico.
-Activación y agregación plaquetaria.
-Activación de la elastasa.
-Aumento de la deposición de Ca2+ en la íntima arterial.
-Peroxidación de los lípidos que forman parte de las lipoproteínas plasmáticas (en especial de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), con la formación de hidroxicolesteroles altamente aterogénicos).
-Degradación de ácidos grasos polinsaturados.
-Formación de lisolecitina y modificación aldehídica de los restos de lisina de la Apo B100, con los consiguientes efectos citotóxicos y aterogénicos.
Efectos directos de la homocisteína y de la homocistina
Existen estudios en los que consta el efecto estimulante de la homocisteína sobre la síntesis de ADN en células musculares lisas(CMLs) en cultivo, obtenidas de vasos sanguíneos de humanos.
El efecto es bifásico, o sea, dividido en dos etapas claramente delimitadas:
Primero se observa que al aumentar la concentración de homocisteína en el medio de cultivo, se produce un incremento de la intensidad de la biosíntesis de ADN. Sin embargo a concentraciones mucho mayores, que sobrepasan los límites patofisiológicos, se observa una marcada inhibición en la síntesis de ADN.
También se ha observado un efecto bifásico en la actividad colagenasa medida por zimografía en la matriz extracelular de la pared vascular; causado por la concentración de homocisteína.
Existen trabajos en los que se reporta la inhibición o el bloqueo que ejerce la forma reducida de este aminoácido sobre la interacción del activador tisular de plasminógeno con la anexina, esto puede provocar cambio del patrón antitrombótico de las células endoteliales de la pared vascular.
Al parecer, según un trabajo de Jacobsen; las células endoteliales provenientes de la aorta de humanos son incapaces de expresar, al menos en cultivo, la forma activa de la cistationina b -sintasa (CBS). Lo cual provoca que esta células sean incapaces de iniciar el catabolismo de la homocisteína por la vía de la transulfuración, tornándolas por lo tanto, mucho más susceptibles a los incrementos de su concentración.
El mismo autor reporta que su grupo de investigación demostró que concentraciones de homocisteína del orden de los 10 a 50 m mol/L estimulan la expresión de la proteína quimiotáctica-1 (PQ-1) en células endoteliales aórticas en cultivo, efecto que no se logró con otros amino-ácidos azufrados (cisteína, cistina, metionina y homocistina).
La PQ-1 es un potente agente quimiotáctico para monocitos que pertenece a la familia de las quimiocinas C-C, por lo que este resultado apunta a uno de los fenómenos involucrados en la fisiopatología de la aterosclerosis: respuesta inflamatoria de la pared vascular, que en este caso es producida por la elevada concentración de homocisteína.
Por otro lado, resultan de interés los resultados experimentales de Tyagi, quien trató de demostrar que la forma oxidada de la homocisteína, la homocistina, puede causar alteraciones ateroscleróticas prematuras en el corazón.
El autor cultivó células musculares lisas aisladas de las arterias coronarias de corazones humanos con cardiomiopatía idiopática. La adición de homocistina a los cultivos produjo un evidente aumento del número de células musculares lisas, o sea, se estimuló la proliferación de estas células. Sin embargo este efecto proliferativo fue bloqueado por la adición del agente antioxidante N-acetil cisteína (NAC).
También la homocistina indujo la síntesis de colágeno en una forma dependiente del tiempo y de la dosis, efecto que se logró inhibir al añadir al medio de cultivo NAC o glutatión reducido.
Por último, logró demostrar que proteínas de 25 a 40 kDa encontradas en la membrana plasmática y el citosol de estas células en cultivo, son capaces de ligar homocistina; efecto que fue inhibido por la NAC.
El autor sugiere que estas proteínas pueden ser receptores específicos para la homocisteína oxidada, con esto se abre un interesante campo de investigación.
Alteraciones del endotelio
El endotelio es un tejido conformado por células que actúan como una barrera estructural entre la sangre y el tejido adyacente, controlan el tono arterial, la proliferación del músculo liso, la agregación plaquetaria, la adhesión de monocitos, la inflamación y en especial la hemóstasis, secretando sustancias que promueven o inhiben la coagulación.
Cuando ocurre una lesión a nivel interno del sistema vascular, se activa la cascada de coagulación, generándose un coágulo en el sitio del daño. Dependiendo de la gravedad y de la concurrencia, se puede generar una trombosis, que no es más que el bloqueo de un vaso sanguíneo por un coágulo. Esta puede provocar una reducción del espacio interno de la vena o arteria, ocasionando una disminución en el flujo sanguíneo, aumento de presión arterial, arterogénesis, entre otros, conllevando al desarrollo de una enfermedad cardiovascular
McDowell y Lang (2000), realizaron un estudio donde evaluaron la función endotelial en respuesta a la administración de cierta cantidad de metionina (0.1g/kg) en pacientes sanos.
Para esto, realizaron un ensayo donde observaron los cambios producidos la pared de la arteria braquial, tomando cada cierto intervalo de tiempo muestras de sangre para evaluar el nivel de homocisteína y metionina.
Observaron que al suministrar metionina en un plazo entre 4-8 horas los niveles de homocisteína se disparaban entre valores de 20-30µmol/L. Además midieron el grado de disfunción endotelial a través de los cambios observados en el flujo sanguíneo, reflejados por el grado de dilatación del vaso.
Encontraron que altos niveles de homocisteína disminuyen el diámetro del vaso, promoviendo la vasoconstricción.
Existen reportes que demuestran que también puede ocurrir un incremento en la actividad del factor tisular, (una de las proteínas que inician la cascada de coagulación) y en consecuencia desencadenar la coagulación, favoreciendo la formación de trombos.
En un estudio realizado por Fryer y colaboradores en 1993, se demostró que concentraciones homocisteína similares a la de pacientes con hiperhomocisteinemia, promueven la activación del factor tisular entre un 25 a un 100% más de lo normal.
Esto fue estudiado en el curso del tiempo incubando células endoteliales de la vena del cordón umbilical humano (HUVE) con grandes cantidades de homocisteína.
Los investigadores pudieron observar un aumento en la actividad del factor tisular, respecto a muestras controles, dentro de las 6 a 8 horas del aumento en la concentración de homocisteína en el medio de cultivo.
El tiempo en el que se observó la mayor actividad del factor tisular varió proporcionalmente con la concentración de homocisteína.
También realizaron un ensayo donde hicieron reaccionar un inhibidor de grupos sulfidrilo (NEM) con homocisteína en proporciones molares (NEM-Hcy) de 2,5:10; 5:10 y 10:10 durante un período de 15 min, para después aplicarlas sobre células HUVE para así evidenciar la actividad del factor tisular.
Encontraron que a mayores cantidades de inhibidor el efecto de activación sobre el factor tisular era menor.