La histamina N-metiltransferasa (HNMT) es una proteína codificada por el gen HNMT en humanos. Pertenece a la superfamilia de enzimas metiltransferasas y participa en la inactivación de la histamina, una biomolécula que interviene en diversos procesos fisiológicos. Las metiltransferasas están presentes en todas las formas de vida, incluidas las arqueas, y existen 230 familias de metiltransferasas en todas las especies.
En concreto, la HNMT transfiere un grupo metilo (-CH3) de la S-adenosil-L-metionina (SAM-e) a la histamina, formando un metabolito inactivo llamado Nτ-metilhistamina, en una reacción química denominada Nτ-metilación. En los mamíferos, la HNMT actúa junto con la diaminooxidasa (DAO) como las dos únicas enzimas responsables del metabolismo de la histamina; sin embargo, lo que diferencia a la HNMT es su presencia única en el sistema nervioso central (SNC), donde gobierna la neurotransmisión histaminérgica, es decir, un proceso en el que la histamina actúa como molécula mensajera entre las neuronas -células nerviosas- del cerebro. Al degradar y regular los niveles de histamina específicamente en el SNC, la HNMT garantiza el correcto funcionamiento de las vías neuronales relacionadas con la excitación, la regulación del apetito, los ciclos de sueño-vigilia y otras funciones cerebrales esenciales.
Las investigaciones en ratones knockout -es decir, modificados genéticamente para que carezcan del gen Hnmt- han revelado que la ausencia de esta enzima provoca un aumento de las concentraciones cerebrales de histamina y cambios de comportamiento como un aumento de la agresividad y alteraciones en los patrones de sueño. Estos hallazgos ponen de relieve el papel fundamental que desempeña la HNMT en el mantenimiento de la función cerebral normal mediante la regulación precisa de la señalización neuronal que implica a la histamina. Las variantes genéticas que afectan a la actividad de la HNMT también se han visto implicadas en diversos trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención.
Gen La histamina N-metiltransferasa está codificada por un único gen, denominado HNMT, que se ha mapeado en el cromosoma 2 en humanos.Este artículo incorpora material de dominio público de "HNMT Histamine N -methyltransferase" . Colección de secuencias de referencia . Centro Nacional de Información Biotecnológica . Consultado el 30 de noviembre de 2020 . En los mamíferos, la histamina se metaboliza por dos vías principales: la N(tau)-metilación a través de la histamina N-metiltransferasa y la desaminación oxidativa a través de la diaminooxidasa. Este gen codifica la primera enzima que se encuentra en el citosol y utiliza S-adenosil-L-metionina como donante de metilo. En el cerebro de los mamíferos, la actividad neurotransmisora de la histamina está controlada por la N(tau)-metilación, ya que la diaminooxidasa no se encuentra en el sistema nervioso central. Un polimorfismo genético común afecta los niveles de actividad de este producto génico en los glóbulos rojos. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes proteínas para este gen. Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
Se han identificado tres variantes de transcripción para este gen en humanos, que producen diferentes isoformas proteicas"UniProt HNMT isoforms". Archivado del original 29 Noviembre 2023. Recibido 27 Noviembre 2023. debido al splicing alternativo, que permite que un único gen codifique para múltiples proteínas mediante la inclusión o exclusión de exones concretos de un gen en el ARNm final producido a partir de ese gen.Marasco LE, Kornblihtt AR (Abril 2023). "The physiology of alternative splicing". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 24 (4): 242–254. doi:10.1038/s41580-022-00545-z. PMID 36229538. S2CID 252896843.Rogalska ME, Vivori C, Valcárcel J (Abril 2023). "Regulation of pre-mRNA splicing: roles in physiology and disease, and therapeutic prospects". Nature Reviews. Genetics. 24 (4): 251–269. doi:10.1038/s41576-022-00556-8. PMID 36526860. S2CID 254809593.De esas isoformas, sólo una tiene actividad metilante de la histamina.
En el genoma humano, seis exones del HNMT de 50 kb contribuyen a formar una especie única de ARNm, de aproximadamente 1,6 kb de tamaño. Este ARNm se traduce en la enzima citosólica histamina N-metiltransferasa, que comprende 292 aminoácidos, de los cuales 130 aminoácidos son una secuencia conservada.Barnes WG, Grinde E, Crawford DR, Herrick-Davis K, Hough LB (January 2004). "Characterization of a new mRNA species from the human histamine N-methyltransferase gene". Genomics. 83 (1): 168–171. doi:10.1016/s0888-7543(03)00236-2. PMID 14667820. "InterPro". www.ebi.ac.uk. Archivado del original 29 Noviembre 2023. Recibido 28 Noviembre 2023.La HNMT no tiene elementos cis promotores, como las cajas TATA y CAAT.Wang L, Thomae B, Eckloff B, Wieben E, Weinshilboum R (Augosto 2002). "Human histamine N-methyltransferase pharmacogenetics: gene resequencing, promoter characterization, and functional studies of a common 5'-flanking region single nucleotide polymorphism (SNP)". Biochemical Pharmacology. 64 (4): 699–710. doi:10.1016/S0006-2952(02)01223-6. PMID 12167489.Reyes-Palomares A, Montañez R, Sánchez-Jiménez F, Medina MA (February 2012). "A combined model of hepatic polyamine and sulfur amino acid metabolism to analyze S-adenosyl methionine availability". Amino Acids. 42 (2–3): 597–610. doi:10.1007/s00726-011-1035-7. PMID 21814788.
Proteína La HNMT es una proteína citoplasmática,Heidari A, Tongsook C, Najafipour R, Musante L, Vasli N, Garshasbi M, et al. (October 2015). "Mutations in the histamine N-methyltransferase gene, HNMT, are associated with nonsyndromic autosomal recessive intellectual disability". Human Molecular Genetics. 24 (20): 5697–5710. doi:10.1093/hmg/ddv286. PMC 4581600. PMID 26206890. lo que significa que opera dentro del citoplasma de una célula.Rehfeld A, Nylander M, Karnov K (2017). "The Cytoplasm". Compendium of Histology. pp. 27–47. doi:10.1007/978-3-319-41873-5_3. . El citoplasma llena el espacio entre la membrana celular externa (también conocida como membrana plasmática celular) y la membrana nuclear (que rodea el núcleo de la célula). La HNMT ayuda a regular los niveles de histamina degradándola dentro del citoplasma, lo que garantiza el correcto funcionamiento celular.Verburg KM, Henry DP (1986). Histamine N-Methyltransferase. Vol. 5. Humana Press. doi:10.1385/0-89603-079-2:147. ISBN 978-1-59259-610-2.
Las proteínas se componen de residuos de aminoácidos y forman una estructura tridimensional. La estructura cristalográfica para representar la estructura tridimensional de la proteína HNMT humana se describió por primera vez en 2001 como una proteína monomérica que tiene una masa de 33 kilodaltons y consta de dos dominios estructurales.Horton JR, Sawada K, Nishibori M, Zhang X, Cheng X (Septiembre 2001). "Two polymorphic forms of human histamine methyltransferase: structural, thermal, and kinetic comparisons". Structure. 9 (9): 837–849. doi:10.1016/s0969-2126(01)00643-8. PMC 4030376. PMID 11566133.Li J, Sun C, Cai W, Li J, Rosen BP, Chen J (2021). "Insights into S-adenosyl-l-methionine (SAM)-dependent methyltransferase related diseases and genetic polymorphisms". Mutation Research/Reviews in Mutation Research. 788: 108396. Bibcode:2021MRRMR.78808396L. doi:10.1016/j.mrrev.2021.108396. PMC 8847900. PMID 34893161.
El primer dominio, denominado "dominio MTasa", contiene el sitio activo donde se produce la metilación. Tiene un pliegue clásico que se encuentra en muchas otras metiltransferasas y consiste en una lámina beta de siete hebras rodeada por tres hélices a cada lado. Este dominio se une a su cofactor, la S-adenosil-L-metionina (SAM-e), que proporciona el grupo metilo para las reacciones de Nτ-metilación.
El segundo dominio, denominado "dominio de unión al sustrato", interactúa con la histamina, contribuyendo a su unión a la molécula enzimática. Este dominio está conectado al dominio MTasa y forma una región separada. Incluye una hoja beta antiparalela junto con hélices alfa y 310 hélices adicionales.
Especies La histamina N-metiltransferasa pertenece a las metiltransferasas, una superfamilia de enzimas presentes en todas las formas de vida, incluidas las arqueas.Lee YH, Ren D, Jeon B, Liu HW (Septiembre 2023). "S-Adenosylmethionine: more than just a methyl donor". Natural Product Reports. 40 (9): 1521–1549. doi:10.1039/d2np00086e. PMC 10491745. PMID 36891755.
Estas enzimas catalizan la metilación, que es un proceso químico que implica la adición de un grupo metilo a una molécula, lo que puede afectar a su función biológica.
Para facilitar la metilación, las metiltransferasas transfieren un grupo metilo (-CH3) de un cosustrato (donante) a una molécula de sustrato (aceptor), dando lugar a la formación de una molécula metilada.La mayoría de las metiltransferasas utilizan S-adenosil-L-metionina (SAM-e) como donante, convirtiéndola en S-adenosil-L-homocisteína (SAH) En varias especies, los miembros de la superfamilia de enzimas metiltransferasas metilan una amplia gama de moléculas, incluyendo moléculas pequeñas, proteínas, ácidos nucleicos y lípidos. Estas enzimas intervienen en numerosos procesos celulares, como la señalización, la reparación de proteínas, la regulación de la cromatina y la regulación génica. Se han descrito más de 230 familias de metiltransferasas en diversas especies.Schubert HL, Blumenthal RM, Cheng X (Junio 2003). "Many paths to methyltransfer: a chronicle of convergence". Trends in Biochemical Sciences. 28 (6): 329–335. doi:10.1016/S0968-0004(03)00090-2. PMC 2758044. PMID 12826405.
Esta proteína específica, la histamina N-metiltransferasa, se encuentra en vertebrados, incluidos mamíferos, aves, reptiles, anfibios y peces, pero no en invertebrados y plantas."HNMT Gene – GeneCards | HNMT Protein | HNMT Antibody". Archivado del original 5 Diciembre 2023. Recibido 27 Noviembre 2023.Goulty M, Botton-Amiot G, Rosato E, Sprecher SG, Feuda R (June 2023). "The monoaminergic system is a bilaterian innovation". Nature Communications. 14 (1): 3284. Bibcode:2023NatCo..14.3284G. doi:10.1038/s41467-023-39030-2. PMC 10244343. PMID 37280201.