No confundir con SARM.

Los moduladores selectivos de los receptores androgénicos (SARM) son una clase de fármacos que activan selectivamente el receptor androgénico en tejidos específicos, favoreciendo el crecimiento muscular y óseo y teniendo menos efecto en los tejidos reproductores masculinos como la próstata.

Los fármacos esteroideos no selectivos, denominados esteroides anabolizantes androgénicos (AAS), se han utilizado con diversos fines médicos, pero sus efectos secundarios limitan su uso. En 1998, los investigadores descubrieron una nueva clase de compuestos no esteroideos, los SARM. Estos compuestos estimulan selectivamente el receptor androgénico, ofreciendo potentes efectos sobre el hueso y el músculo para aumentar la densidad ósea y la masa corporal magra, al tiempo que tienen un impacto mínimo sobre los tejidos reproductivos.

Los SARM se han investigado en estudios con seres humanos para el tratamiento de la osteoporosis, la caquexia (síndrome de desgaste), la hiperplasia prostática benigna, la incontinencia urinaria de esfuerzo y el cáncer de mama. A fecha de 2023, no hay ningún SARM aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ni por la Agencia Europea de Medicamentos. Aunque los efectos adversos en los estudios clínicos han sido infrecuentes y leves, los SARM pueden causar elevación de las enzimas hepáticas, reducción de los niveles de colesterol HDL y supresión del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (eje HPG), entre otros efectos secundarios.

Desde principios del , los SARM se utilizan en el dopaje; la Agencia Mundial Antidopaje los prohibió en 2008. Los SARM se encuentran fácilmente en los mercados grises de Internet y se utilizan habitualmente con fines recreativos para estimular el crecimiento muscular.

Historia

Andrógenos esteroideos miniaturadeimagen|390x390px|Evolución de los esteroides androgénicos anabolizantes (arriba), los antiandrógenos no esteroideos y los SARM (centro), y los SERM (abajo). Los esteroides anabolizantes androgénicos (AAS) se utilizan para tratar diversas afecciones médicas, pero sus efectos secundarios han impulsado la búsqueda de una nueva clase de fármacos, con una mejor separación entre los efectos anabolizantes deseables y los androgénicos indeseables. El primer AAS utilizado clínicamente fue la testosterona, descubierta en 1935 y aprobada por primera vez para uso médico en 1939. Los AAS, incluidos los producidos endógenamente como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT), se unen al receptor de andrógenos (RA) y lo activan para producir sus efectos. Los efectos de los AAS pueden dividirse en androgénicos (desarrollo y mantenimiento de las características sexuales masculinas) y anabólicos (aumento de la densidad ósea, la masa muscular y la fuerza). Los AAS también afectan la hematopoyesis, la coagulación, el metabolismo y la cognición. Para la mayoría de las aplicaciones médicas, un AAS con potentes efectos anabólicos y mínimos efectos androgénicos y cardiovasculares sería una ventaja. miniaturadeimagen|390x390px|Superposición de las estructuras cristalográficas de testosterona (cian; PDB: 2AM9) con enobosarm (verde; PDB: 3RLJ) complejado con AR. Los enlaces de hidrógeno entre los residuos AR Arg-752, Gln-711, Asn-705 y los ligandos se representan como guiones amarillos. En la década de 1930, se descubrieron los esteroides anabolizantes 17α-alquilados. Estos tienen una mayor estabilidad metabólica y son activos por vía oral, pero no son selectivos de tejido. Estos esteroides anabólicos alquilados todavía tienen efectos androgénicos significativos, y también son hepatotóxicos. En 1950, la nandrolona (19-nortestosterona) fue sintetizada por primera vez, que a veces se considera un SARM debido a la mayor selectividad de tejido que la testosterona. Además, la sustitución 7α-alquilo de la testosterona (por ejemplo, trestolona) también se ha reportado para aumentar sus efectos anabólicos. Sin embargo, los esfuerzos para desarrollar un esteroide con efectos anabólicos pero androgénicos mínimos no tuvieron éxito.

SERMs El interés por los agonistas/antagonistas mixtos no esteroideos del RA aumentó tras hacerse evidentes los usos terapéuticos de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM). El primer SERM, el tamoxifeno, se desarrolló originalmente como anticonceptivo antiestrógeno. Sin embargo, se descubrió que favorecía la ovulación en humanos al actuar como agonista en los ovarios. Posteriormente, el fármaco se reutilizó con éxito como tratamiento contra el cáncer de mama, donde se descubrió que actuaba como antagonista completo en el tejido mamario. De forma un tanto inesperada, también se descubrió que el tamoxifeno preserva la densidad ósea al actuar como agonista en los osteoclastos que reabsorben el hueso. El éxito clínico de los SERM estimuló el interés por fármacos análogos selectivos de tejidos dirigidos al RA.

Antagonistas no esteroideos del RA El punto de partida químico de los agonistas/antagonistas mixtos del RA fueron los antiandrógenos no esteroideos del RA, como la flutamida, la nilutamida y la bicalutamida. Estos antagonistas actúan uniéndose al RA para impedir la acción androgénica; esta clase de sustancias químicas data de los años 70. El descubrimiento de las arilpropionamidas, que comparten similitud estructural con la bicalutamida y la hidroxiflutamida, sugirió una forma de fabricar compuestos que se unieran al RA y produjeran efectos tanto anabólicos como antiandrogénicos. Los moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM) se desarrollaron por el deseo de mantener los efectos anabólicos de los andrógenos en el músculo y el hueso, evitando al mismo tiempo los efectos secundarios en otros tejidos como la próstata y el sistema cardiovascular.

SARM no esteroideos Los primeros SARMs no esteroideos fueron desarrollados en 1998 independientemente por dos grupos de investigación, uno en la Universidad de Tennessee que creó un SARM arilpropionamida y Ligand Pharmaceuticals que hizo un SARM con una estructura central de quinolona. El nombre fue adoptado por analogía con los SERMs. Otros SARMs incluyen tetrahidroquinolinas, tricíclicos, tricíclicos puenteados, anilina, diaril anilina, hidantoínas bicíclicas, benzimidazol, imidazolopirazol, indol y derivados de pirazolona. Los SARMs pueden ser agonistas, antagonistas o agonistas parciales del RA dependiendo del tejido, lo que puede permitir tratar condiciones médicas específicas minimizando los efectos secundarios. Los que han avanzado a ensayos en humanos muestran efectos más fuertes en el tejido óseo y muscular y efectos más débiles en la próstata.

A diferencia de la mayoría de las formas actuales de sustitución de la testosterona, los SARM son biodisponibles por vía oral y se eliminan en gran medida a través del metabolismo hepático y se metabolizan a través de la hidrólisis de amidas en el caso de las arilpropionamidas y la nitro reducción del anillo A de la andarina.

Propuesta de tratamiento del hipogonadismo Debido al perfil de efectos secundarios potencialmente mejor de los SARM en comparación con la testosterona, se ha propuesto el uso de los SARM para el tratamiento del hipogonadismo y para la terapia de sustitución androgénica. Los ensayos de fase I y II han proporcionado pruebas preliminares de que los SARM enobosarm y GSK-2881078 (en hombres de edad avanzada y mujeres posmenopáusicas), y OPL-88004 (supervivientes de cáncer de próstata con niveles bajos de testosterona) aumentan la masa corporal magra y el tamaño muscular con escasos efectos en la próstata, lo que respalda el potencial de los SARM para su uso en la terapia de sustitución hormonal. Sin embargo, se ha argumentado que los SARMs no son ideales para su uso en la terapia de reemplazo de andrógenos y no podrían sustituir a la testosterona en este contexto, ya que no reproducen el espectro completo de efectos de la testosterona, incluyendo la potenciación androgénica a través de la 5α-reducción y aromatización en estrógenos. La señalización estrogénica en particular es esencial para la fisiología masculina normal y la salud, incluyendo por ejemplo el mantenimiento de la fuerza ósea.

Mecanismo El mecanismo de acción de los efectos tisulares específicos de los SARM sigue siendo objeto de debate en 2020 y se han planteado varias hipótesis. Estos incluyen la no activación de SARMs por 5α-reductasa, tejido selectivo expresión de coreguladores del receptor de andrógenos, señalización no genómica y tejido selectivo absorción de SARMs.

5α-Reductasa La testosterona es activa en el tejido no reproductivo sin activación. Por el contrario, la activación selectiva de tejido por 5α-reductasa a la forma más activa DHT se requiere para la actividad significativa en el tejido reproductivo. El resultado neto es que la testosterona y su metabolito juntos no son selectivos de tejido. SARMs no son sustratos de 5α-reductasa, por lo tanto no son selectivamente activados como la testosterona en tejidos como la próstata. Esta falta de activación efectivamente imparte un grado de selectividad de tejido a SARMs.

Correguladores del receptor de andrógenos La expresión de coreguladores de transcripción selectiva por tejido es otro posible contribuyente a la selectividad de los SARMs. Al igual que otros receptores nucleares de tipo I, el receptor de andrógenos (RA) no ligado reside en el citosol complejado con proteínas de choque térmico (HSP). Cuando se une al ligando, el RA se libera de las HSP y se traslada al núcleo, donde se une a los elementos de respuesta androgénica del ADN para regular la expresión génica. Los agonistas del RA, como la testosterona, reclutan proteínas coactivadoras para el RA que facilitan la regulación al alza de la expresión génica, mientras que los antagonistas reclutan corepresores que regulan a la baja la expresión génica. Estructuralmente, los agonistas puros del RA estabilizan la posición de la hélice-12 (H12) en el dominio de unión al ligando del RA cerca de H3 y H4 para producir una hendidura superficial que se une a un motivo FxxLF contenido en los coactivadores. Por el contrario, los antagonistas desestabilizan la conformación agonista de H12 bloqueando la unión del motivo coactivador FXXLF mientras facilitan la unión del motivo corepresor LXX(I/H)IXXX(I/L) que se encuentra en los corepresores NCOR1 y SMRT.

En analogía con los SERMs, los SARMs son agonistas/antagonistas mixtos mostrando actividad agonista del receptor de andrógenos en hueso y músculo y actividad agonista o antagonista parcial en otros tejidos como la próstata. Agonistas no selectivos como la testosterona son capaces de reclutar coactivadores cuando se unen al RA pero no corepresores y por lo tanto son agonistas en todos los tejidos. En contraste, los SARMs pueden reclutar tanto coactivadores como corepresores desestabilizando parcialmente la conformación agonista de H12. En tejidos donde los coactivadores están en exceso (como en hueso y músculo), los SARMs actúan como agonistas. Por el contrario, en los tejidos donde corepressors están en exceso (como la próstata), SARMs actúan como agonistas parciales o antagonistas.

Las pruebas in vitro de los SARMs enobosarm (ostarina) y YK-11 mostraron que se unían al AR, pero a diferencia de los agonistas completos del AR, bloqueaban la interacción entre el N-terminal y el C-terminal del AR, lo que resultaba en un modo de acción mixto agonista/antagonista.

Señalización no genómica