La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) es un trastorno genético hereditario que predispone a los afectados a sufrir ritmos cardíacos anormales o arritmias potencialmente mortales. Las arritmias observadas en la TVPC suelen producirse durante el ejercicio o en momentos de estrés emocional, y adoptan clásicamente la forma de taquicardia ventricular bidireccional o fibrilación ventricular. Los afectados pueden ser asintomáticos, pero también pueden sufrir desvanecimientos o incluso muerte súbita cardiaca.
La TVPC está causada por mutaciones genéticas que afectan a proteínas que regulan las concentraciones de calcio en el interior de las células musculares cardiacas. El gen más comúnmente identificado es el RYR2, que codifica una proteína incluida en un canal iónico conocido como receptor de rianodina; este canal libera calcio del almacén interno de calcio de la célula, el retículo sarcoplásmico, durante cada latido cardíaco.
La TVPC suele diagnosticarse a partir de un ECG registrado durante una prueba de tolerancia al ejercicio, pero también puede diagnosticarse con una prueba genética. La enfermedad se trata con fármacos como los bloqueantes beta-adrenoceptores o la flecainida, o con procedimientos quirúrgicos como la denervación simpática y la implantación de un desfibrilador. Se cree que afecta a una de cada diez mil personas y se calcula que causa el 15% de todas las muertes cardiacas súbitas inexplicadas en jóvenes. La enfermedad se definió por primera vez en 1978 y la genética subyacente se describió en 2001.
Señales y síntomas Aunque es posible que las personas con TVPC no presenten ningún síntoma, los síntomas más frecuentes son los desmayos o la pérdida repentina del conocimiento, conocidos como síncopes. Estos desmayos suelen producirse durante el ejercicio o como respuesta al estrés emocional, situaciones en las que se liberan en el organismo mensajeros químicos conocidos como catecolaminas, como la adrenalina. Los desmayos pueden interpretarse erróneamente como simples desvanecimientos o epilepsia, lo que a menudo retrasa el diagnóstico correcto. En un tercio de los afectados, la primera manifestación de la enfermedad puede ser una parada cardiaca, que puede conducir a la muerte súbita. Esto puede ocurrir en niños muy pequeños, en forma de síndrome de muerte súbita del lactante o «muerte súbita del lactante». Aproximadamente el 30% de las personas con TVPC tendrán un familiar que haya sufrido desmayos, convulsiones o muerte súbita en respuesta al ejercicio o al estrés.
En las personas con TVPC, la liberación de catecolaminas puede provocar un ritmo cardiaco anormal o arritmia conocida como taquicardia ventricular. La taquicardia ventricular puede adoptar una forma característica conocida como taquicardia ventricular bidireccional. Esta forma de taquicardia ventricular se produce con relativa poca frecuencia, pero si se observa es indicativa de un diagnóstico subyacente de TVPC o de la afección relacionada con el síndrome de Andersen-Tawil. Estas arritmias ventriculares en algunos casos terminan por sí solas, provocando un desmayo del que la persona se recupera. Sin embargo, si el ritmo cardiaco anormal continúa, puede degenerar en una arritmia más peligrosa conocida como fibrilación ventricular que causa una parada cardiaca y, si no se trata, la muerte súbita. miniaturadeimagen|Ritmos cardíacos anormales en un caso de TVPC Las personas con TVPC suelen presentar muy pocos signos anormales en la exploración clínica. Sin embargo, las personas con TVPC pueden desarrollar una alteración menos grave del ritmo cardiaco denominada fibrilación auricular, que puede detectarse en la exploración como un pulso irregular. Además, aproximadamente el 20% de las personas con TVPC presentan una frecuencia cardiaca lenta en reposo conocida como bradicardia sinusal.
Mecanismo
Acoplamiento excitación-contracción
Las arritmias que padecen los pacientes con TVPC se deben a anomalías en el modo en que las células musculares cardiacas controlan sus niveles de calcio. El calcio interactúa con las fibras proteicas o miofibrillas del interior de la célula que permiten que ésta se contraiga, y la concentración de calcio en el interior de cada célula debe estar estrechamente regulada. Durante cada latido, la concentración de calcio debe aumentar para permitir que el músculo se contraiga y, a continuación, disminuir para permitir que el músculo se relaje, un proceso que se consigue utilizando un almacén dentro de la célula conocido como retículo sarcoplásmico. miniaturadeimagen|Proteínas implicadas en el ciclo del calcio cardíaco Al comienzo de cada latido, el retículo sarcoplásmico libera calcio a través de unos canales especializados denominados receptores de rianodina, que se abren cuando aumenta la concentración de calcio cerca del canal. Esto ocurre cuando, en respuesta a una señal eléctrica procedente de la membrana celular denominada potencial de acción, una pequeña cantidad de calcio fluye a través de la membrana celular hacia el interior de la célula a través de canales de calcio de tipo L, muchos de los cuales están situados en bolsas interiores especializadas de la membrana denominadas túbulos T, diseñadas para acercar estos canales iónicos superficiales al retículo sarcoplásmico.
El aumento de la concentración de calcio provoca que los receptores de rianodina del retículo sarcoplásmico liberen un chorro de calcio conocido como chispa de calcio. Cada chispa desencadena la liberación de más chispas de los receptores de rianodina vecinos para crear un aumento organizado de calcio en toda la célula conocido como transitorio de calcio. Al final de cada latido, el calcio es bombeado de vuelta por una proteína llamada ATPasa de Ca2+ del retículo sarco-endoplásmico (SERCA) junto con su proteína reguladora fosfolamban. A continuación, una proteína llamada calsequestrina retiene el calcio en el retículo sarcoplásmico.
El ajuste fino de este proceso puede lograrse fosforilando estas proteínas. Por ejemplo, durante el ejercicio, las catecolaminas activan los beta-adrenoceptores en la superficie celular, lo que desencadena que la proteína quinasa A fosforile el canal de calcio de tipo L, aumentando el flujo de calcio en la célula. Al mismo tiempo, la fosforilación de la proteína reguladora fosfolamban hace que entre más calcio en el retículo sarcoplásmico. El efecto global de todo esto es generar un transitorio de calcio mayor con cada latido, lo que provoca una contracción más enérgica.
Arritmias dependientes del calcio Las alteraciones de las proteínas implicadas en el acoplamiento excitación-contracción pueden alterar este proceso cuidadosamente regulado. En las personas con TVPC, la regulación normalmente estricta del calcio puede alterarse y provocar arritmias. Aunque el calcio suele liberarse del retículo sarcoplásmico en respuesta a un potencial de acción, también pueden producirse chispas de calcio de forma espontánea. En un corazón sano, una chispa de calcio espontánea suele ser un acontecimiento aislado y no va más allá, pero si los receptores de rianodina o las proteínas que los regulan son anormales, estas chispas pueden desencadenar liberaciones de los receptores de rianodina vecinos que se propagan por toda la célula en forma de una onda de calcio. Estas ondas de calcio son mucho más probables cuando las células musculares cardíacas son estimuladas por catecolaminas como la adrenalina, que aumentan la concentración de calcio en el retículo sarcoplásmico y sensibilizan los receptores de rianodina. La onda incontrolada de calcio puede ser expulsada a través de la membrana celular por el intercambiador sodio-calcio, provocando una corriente eléctrica conocida como posdespolarización retardada. Las posdespolarizaciones, si son lo suficientemente grandes, pueden desencadenar potenciales de acción adicionales, contracciones ventriculares prematuras o arritmias sostenidas.
Causas La TVPC puede estar causada por mutaciones en varios genes, todos ellos responsables de regular las concentraciones de calcio dentro de las células musculares cardiacas. La mutación genética más comúnmente identificada en la TVPC es una mutación en el gen RYR2, que codifica el receptor de rianodina cardiaco, responsable de liberar calcio del retículo sarcoplásmico. También se han identificado mutaciones asociadas a la TVPC en el gen CASQ2, que codifica la calsequestrina, una proteína que fija el calcio en el retículo sarcoplásmico. Otros genes asociados a formas más raras y atípicas de TVPC son TECRL, que codifica la proteína enoil-CoA hidratasa (ECH) o crotonasa, CALM1, CALM2 y CALM3, que codifican la Calmodulina, y TRDN, que codifica la Triadina. +TipoOMIMGenLugarHerenciaNotasCPVT1604772RYR21q42.1-q43ADEl receptor de rianodina libera calcio del retículo sarcoplásmicoCPVT2611938CASQ21p13.3-p11ARTampón de calcio-calsequestrina en el retículo sarcoplásmicoCPVT3614021TECRL7p22-p14ARLa proteína trans-2,3-enoil-CoA reductasa interactúa con los receptores de rianodina y la calsequestrina.CPVT4614916CALM114q32.11ADLa calmodulina estabiliza los receptores de rianodinaCPVT5615441TRDN6q22.31ARLa triadina forma un complejo con la calsequestrina para interactuar con los receptores de rianodina.
CPVT1: Mutaciones RYR2 Las mutaciones genéticas más comúnmente identificadas en las personas con TVPC se producen en el gen RYR2, que codifica el receptor de rianodina cardiaco. Las mutaciones en este gen dan lugar a una forma autosómica dominante de TVPC típica conocida como TVPC1. Aunque el efecto exacto difiere entre las mutaciones específicas de este gen, muchas mutaciones del RYR2 hacen que el receptor de rianodina se abra en respuesta a concentraciones más bajas de calcio: el umbral para la liberación de calcio es más bajo. Como resultado, el retículo sarcoplásmico libera calcio espontáneamente a través de estos receptores de rianodina anormales cuando aumenta la concentración de calcio en el retículo sarcoplásmico, un proceso conocido como liberación de calcio inducida por sobrecarga de almacenamiento. El contenido de calcio del retículo sarcoplásmico aumenta en respuesta a la estimulación de las catecolaminas, lo que explica por qué las arritmias en las personas con TVPC se producen en momentos en los que los niveles de catecolaminas son elevados. Algunos sugieren que el aumento de la sensibilidad al calcio se produce sólo cuando el receptor de rianodina es fosforilado por la proteína quinasa A, mientras que otros sugieren que el aumento de la sensibilidad también se produce en condiciones de reposo.
Se han propuesto dos teorías para el mecanismo subyacente por el que las mutaciones en el RYR2 promueven la liberación de calcio inducida por sobrecarga de almacenamiento: el desdoblamiento del dominio y la desvinculación de FKBP12.6. El desdoblamiento del dominio se refiere a la separación de dos regiones importantes del receptor de rianodina, el N-terminal y el dominio central. A través de este mecanismo, una mutación podría desestabilizar el estado cerrado del receptor de rianodina y aumentar su sensibilidad al calcio. Un segundo mecanismo potencial implica a la proteína reguladora FKBP12.6, una proteína que se une al receptor de rianodina y lo estabiliza. La unión de FKBP12.6 al receptor de rianodina está regulada por fosforilación. La fosforilación por la proteína quinasa A conduce a la disociación de FKBP12.6, lo que hace que el receptor de rianodina sea más sensible al calcio citosólico. Las mutaciones de RYR2 pueden interferir en la unión de FKB12.6 al receptor de rianodina y aumentar así la sensibilidad al calcio. Es probable que FKBP12.6 desempeñe un papel en algunas mutaciones de CPVT pero no en otras.