La eritropoyetina humana recombinante alfa (rhEpo-alfa) es un fármaco biotecnológico, análogo de la eritropoyetina humana. La acción de la epoetina alfa es la misma de la hormona natural, aumenta la proliferación y maduración de la línea eritroide en tejidos hematopoyéticos.
Este medicamento se indica como terapia de reemplazo de la hormona natural en pacientes con insuficiencia renal terminal. Adicionalmente, se prescribe en pacientes con anemia crónica, en conjunto con una adecuada ingesta de hierro, es efectiva en el tratamiento en anemia asociada con cirugía, cáncer, SIDA, quimioterapia y condiciones inflamatorias crónicas, con pobre respuesta a otras medidas antianémicas. La epoetina alfa es la eritropoyetina recombinante más utilizada terapéuticamente, comparado con la epoetina beta y theta. Jelkmann, W. (2002). The enigma of the metabolic fate of circulating erythropoietin (Epo) in view of the pharmacokinetics of the recombinant drugs rhEpo and NESP. European Journal of Haematology, 69(5–6), 265–274. https://doi.org/10.1034/j.1600-0609.2002.02813.xWeiss, M. J. (2003). New insights into erythropoietin and epoetin Alfa: Mechanisms of action, target tissues, and clinical applications. The Oncologist, 8(S3), 18–29. https://doi.org/10.1634/theoncologist.8-suppl_3-18. miniaturadeimagen|Efectos de la terapia con eritropoyetina alfa
Historia La eritropoyetina (EPO) es una hormona glicoproteica esencial para la producción de glóbulos rojos en respuesta a niveles bajos de oxígeno. Fue aislada de la orina de pacientes anémicos en 1977. En 1983, se clonó el gen de la eritropoyetina permitiendo el desarrollo de la EPO humana recombinante (rHuEPO) en células de ovario de hámster chino (CHO por su siglas en inglés, “Chinese hamster ovary cells”). La patente de epoetina alfa expiró en Europa en 2004, y a partir de este momento empezó la producción de fármacos biosimilares a la epoetina alfa. Fernandez, H., & Singh, A. K. (2015). Management of Anemia in Chronic Kidney Disease. En Elsevier eBooks (pp. 624-633). https://doi.org/10.1016/b978-0-12-411602-3.00051-2
La evolución de las terapias con EPO vio la creación de medicamentos de nueva generación como la darbepoetina alfa y la epoetina beta pegilada, diseñados para extender la vida media del fármaco y reducir la frecuencia de dosis. Darbepoetina alfa (Aranesp), desarrollada por Amgen, y metoxi polietilenglicol epoetina beta (Mircera) de Roche, enfrentaron importantes disputas de patentes en los EE. UU.Kalantar-Zadeh, K. (2017). History of erythropoiesis-stimulating agents, the development of biosimilars, and the future of anemia treatment in nephrology. American Journal of Nephrology, 45(3), 235–247. https://doi.org/10.1159/000455387
Farmacocinética Las formas convencionales de rhEpo, epoetina alfa, se producen en células CHO transfectadas con el gen Epo humano. Estas epoetinas son idénticas a la Epo humana endógena en su núcleo peptídico de 165 aminoácidos y sitios de glicosilación, pero presentan diferencias en la composición de los N-glicanos. (Ver farmacocinética) Vías de administración En adultos la epoetina alfa está disponible en forma inyectable para administración:
Intravenosa (IV) Subcutánea (SC)
Este medicamento se presenta en una solución isotónica de cloruro de sodio y citrato de sodio, y se ofrece como un líquido estéril, transparente e incoloro en viales. Las formulaciones pueden incluir albúmina humana, ácido cítrico, fosfato sódico dibásico anhidro, fosfato sódico monobásico monohidratado y agua. Los viales se encuentran en presentaciones de dosis única o múltiple, y los viales de dosis múltiple contienen alcohol bencílico como conservante.Halstenson, C. E., Macres, M., Katz, S. A., Schnieders, J. R., Watanabe, M., Sobota, J. T., & Abraham, P. A. (1991). Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of epoetin alfa and epoetin beta. Clinical pharmacology and therapeutics, 50(6), 702–712. https://doi.org/10.1038/clpt.1991.210Salmonson, T., Danielson, B. G., & Wikstrom, B. (1990). The pharmacokinetics of recombinant human erythropoietin after intravenous and subcutaneous administration to healthy subjects. British Journal of Clinical Pharmacology, 29(6), 709–713. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.1990.tb03692.x
Absorción La epoetina alfa, cuando se administra por vía subcutánea, alcanza concentraciones séricas máximas en aproximadamente 24 horas. La biodisponibilidad es del 42% en neonatos prematuros y del 36% en adultos. El tiempo para alcanzar el pico sérico en pacientes pediátricos mayores de 1 mes y adultos con enfermedad renal crónica es de 5 a 24 horas por vía subcutánea.
Distribución El volumen de distribución de la epoetina alfa es de aproximadamente 3 a 9 litros. Debido a su gran tamaño molecular, la epoetina alfa se confina al compartimento plasmático. Se concentra en el hígado, los riñones y la médula ósea. En adultos, el volumen de distribución es similar al volumen plasmático extracelular, mientras que en neonatos prematuros se informa que es mayor en función del peso corporal.
La eritropoyetina (EPO) no atraviesa la placenta humana. Esta característica permite el uso de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) para tratar la anemia en mujeres embarazadas sin riesgo de exposición al feto.
Estudios en modelos de roedores han demostrado que la EPO y sus receptores (EPO-R) se expresan en las capilares de la interfaz cerebro-periférica. La administración sistémica de epoetina alfa ha mostrado la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE), lo cual fue confirmado mediante la detección de epoetina alfa biotinilada en secciones cerebrales de rata, tras la inyección intraperitoneal. Cinco horas después de la inyección, se observó epoetina alfa alrededor de los capilares y extendiéndose en el parénquima cerebral, mientras que a las 17 horas, la epoetina alfa se encontraba dispersa alrededor de las neuronas. Estos hallazgos sugieren una translocación activa de la epoetina alfa a través de la BHE, indicando que las neuronas podrían ser el objetivo terapéutico dentro del cerebro. Cerami A, Brines ML, Ghezzi P, Cerami CJ. Effects of epoetin alfa on the central nervous system. Semin Oncol. 2001 Apr;28(2 Suppl 8):66-70. doi: 10.1016/s0093-7754(01)90216-7. PMID: 11395856.
Metabolismo y metabolitos El sitio principal del metabolismo de la epoetina alfa no está bien definido y no ha sido estudiado en profundidad. Se plantea la hipótesis de que la mayor parte de su metabolismo ocurre a través de la captación y degradación mediada por el receptor de eritropoyetina, mientras que el metabolismo hepático contribuye mínimamente a su degradación.
Excreción En adultos con enfermedad renal crónica, la semivida de la epoetina alfa por vía intravenosa (IV) es de 4 a 13 horas, mientras que en casos de cáncer, la semivida por vía subcutánea varía entre 16 y 67 horas. En lactantes, niños y adolescentes con enfermedad renal crónica, la semivida IV de la epoetina alfa también es de 4 a 13 horas. En neonatos, se observa una cinética no lineal con dosis altas de epoetina alfa. En la anemia del prematuro, para neonatos con una edad postmenstrual (PMA) de menos de 32 semanas y un peso de 800 ± 206 gramos, la semivida es de 8,1 ± 2,7 horas por vía IV y de 7,1 ± 4,1 horas por vía subcutánea. Para aquellos con una PMA de 32 semanas o más y un peso de 1330 a 1740 gramos, la semivida subcutánea mediana es de 7,9 horas (rango: 5,6 a 19,4 horas). En casos de encefalopatía isquémica/hipóxica (EHI) en neonatos con una edad gestacional de 36 semanas o más, la semivida IV varía según la dosis: 7,6 ± 6,9 horas para 250 unidades/kg, 7,2 ± 1,9 horas para 500 unidades/kg, 15 ± 4,5 horas para 1000 unidades/kg, y 18,7 ± 4,7 horas para 2500 unidades/kg.Wu, Y. W., Bauer, L. A., Ballard, R. A., Ferriero, D. M., Glidden, D. V., Mayock, D. E., Chang, T., Durand, D. J., Song, D., Bonifacio, S. L., Gonzalez, F. F., Glass, H. C., & Juul, S. E. (2012). Erythropoietin for neuroprotection in neonatal encephalopathy: Safety and pharmacokinetics. Pediatrics, 130(4), 683–691. https://doi.org/10.1542/peds.2012-0498.
En pacientes que padecen enfermedad renal crónica, la semivida de eliminación de la epoetina alfa varía entre 4 y 13 horas después de la administración intravenosa. Sin embargo, en pacientes con anemia asociada al cáncer, la semivida de eliminación es significativamente más prolongada, extendiéndose entre 16 y 67 horas después de la administración subcutánea. Esta variabilidad en la semivida de eliminación puede deberse a diferencias en el estado de salud del paciente y la gravedad de la enfermedad, lo que puede afectar la farmacocinética del medicamento.
Farmacodinámica Mecanismo de Acción La epoetina alfa es estructuralmente idéntica a la eritropoyetina humana endógena y actúa de la misma manera. La eritropoyetina, una hormona endocrina, se sintetiza en los fibroblastos intersticiales peritubulares de los riñones. Durante la hipoxia tisular, el factor inducible por hipoxia 1 (HIF-1), que consta de las subunidades HIF-1α y HIF-1β, estimula la expresión de eritropoyetina. En presencia de oxígeno, el HIF-1α se degrada, pero bajo condiciones hipóxicas, el dominio prolil hidroxilasa del HIF-1α se inactiva, lo que permite su acumulación. Esta acumulación facilita la entrada de HIF-1α en el núcleo celular, donde se dimeriza con HIF-1β y se une a la región del elemento de respuesta a la hipoxia del ADN, regulando positivamente la transcripción de la eritropoyetina.
La epoetina alfa induce la eritropoyesis al estimular la división y diferenciación de las células progenitoras eritroides comprometidas, lo que resulta en la liberación de reticulocitos de la médula ósea al torrente sanguíneo, donde maduran hasta convertirse en eritrocitos. Existe una relación dosis-respuesta con este efecto, que se traduce en un aumento en el recuento de reticulocitos, seguido de un incremento en los niveles de hematocrito y hemoglobina. La unión de la epoetina alfa a los receptores de las células progenitoras eritrocíticas en la médula ósea desencadena una cascada de señalización intracelular a través de la vía JAK2/STAT5, que principalmente previene la apoptosis, permitiendo la proliferación y diferenciación de las células eritrogénicas.Vittori, Daniela, Chamorro, María Eugenia, & Nesse, Alcira. (2016). Eritropoyetina como agente eritropoyético y no eritropoyético: consideraciones terapéuticas. Acta bioquímica clínica latinoamericana, 50(4), 773-782. Recuperado en 13 de julio de 2024, de http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0325-29572016000400025&lng=es&tlng=es.
También, se ha asociado a funciones no eritroides, según diferentes estudios en tejidos embrionarios y adultos de ratones, actúa en diferentes células y tejidos como: Los astrocitos, que muestran menos muerte celular apoptótica. Los cardiomiocitos y células endoteliales tienen un efecto mitogénico, con estas últimas también involucradas en la síntesis de endotelina-1 y la respuesta angiogénica. Los megacariocitos maduran, y las células mesangiales y mieloides proliferan in vitro, con las mieloides también inmunomodulándose. Las neuronas tienen efectos tróficos y aumentan las monoaminas, con menos muerte celular apoptótica. Las células renales y epiteliales de la próstata experimentan mitogénesis, y las musculares lisas vasculares se contraen.
Efectos Después de la administración de epoetina alfa, se observa un incremento en el recuento de reticulocitos después de 10 días, seguido de una disminución gradual a medida que estas células se convierten en eritrocitos maduros. Posteriormente, se observa un aumento en los niveles de hemoglobina y hematocrito, los cuales alcanzan su pico entre 2 y 6 semanas después de la administración, dependiendo de la dosis administrada.
Interacciones Ver Interacción farmacológicaA continuación, se pueden observar las interacciones más importantes