La esketamina, también conocida como (S)-ketamina o S(-)-ketamina, es una droga alucinógena disociativa utilizada como anestésico general. Es el enantiómero levógiro de la ketamina, y empleado también como antidepresivo para el tratamiento de depresión. Se comercializa bajo las marcas Spravato (para la depresión), Ketanest (para anestesia), entre otras. Como enantiómero activo de la ketamina produce antagonismo del receptor NMDA en la que es más potente que la ketamina racémica.
La eskatamina se usa específicamente como terapia para la depresión resistente al tratamiento (por sus siglas en inglés, TRD) y para el trastorno depresivo mayor (MDD) con ideación o con comportamiento suicida concomitante. Su efectividad para la depresión es modesta y similar a la de otros antidepresivos. La esketamina no se usa por infusión intravenosa para anestesia, ya que solo está aprobada por la FDA estadounidense para la depresión en forma de aerosol intranasal (el compuesto principal, la ketamina, se administra con mayor frecuencia por vía intravenosa) y bajo supervisión médica directa como aerosol nasal.
Algunos efectos adversos de la esketamina incluyen disociación, mareos, sedación, náuseas, vómitos, vértigo, entumecimiento, ansiedad, letargo, aumento de la presión arterial y sensación de embriaguez. Con menos frecuencia la esketamina puede causar trastornos de vejiga. La esketamina actúa principalmente como antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), pero también tiene otras acciones mediadas por otros tipos de receptores de membrana.
En forma de ketamina racémica, la esketamina se sintetizó por primera vez en 1962 y se introdujo para uso médico como anestésico en 1970. Como enantiómero puro, la esketamina se introdujo para uso médico como anestésico en 1997 y como antidepresivo en 2019. Se utiliza como anestésico en la Unión Europea y como antidepresivo en Estados Unidos y Canadá. Debido al uso indebido e ilegal como alucinógeno disociativo, la esketamina es una sustancia controlada.
Indicaciones
Anestesia La esketamina se utiliza para indicaciones similares a las de la ketamina. Dichos usos incluyen la inducción de la anestesia en pacientes de alto riesgo, como aquellos con shock circulatorio, broncoespasmo grave o como complemento a la anestesia regional con bloqueos nerviosos incompletos.
Depresión En los Estados Unidos, la esketamina ha sido aprobada bajo la marca Spravato en forma de aerosol nasal que debe ser agregado a un antidepresivo convencional como terapia para la depresión resistente al tratamiento (TRD) y el trastorno depresivo mayor (MDD) asociado con ideación o comportamiento suicida en adultos. En los ensayos clínicos que condujeron a la aprobación de esketamina, TRD se definió como MDD con respuesta inadecuada a al menos dos antidepresivos convencionales diferentes. La formulación de la esketamina en aerosol nasal que se usa para la depresión proporciona dos aerosoles que contiene un total de 28 mg de esketamina y en presentación de dosis que va de 56 mg (2 dispositivos) a 84 mg (3 dispositivos). La dosis recomendada de Spravato es de 56 mg para el día 1, 56 u 84 mg dos veces por semana durante las semanas 1 a 4, 56 u 84 mg una vez por semana durante las semanas 5 a 8 y 56 u 84 mg cada 2 semanas o una vez por semana durante la semana 9 en adelante. La dosificación se individualiza a la dosis menos frecuente necesaria para mantener la respuesta o la remisión. Spravato se administra bajo la supervisión de un proveedor de atención médica y los pacientes son monitoreados durante al menos 2 horas durante cada sesión de tratamiento antes de retirarse del centro de salud. Debido a la posibilidad de sedación, disociación y uso indebido, la esketamina se encuentra disponible para el tratamiento de la depresión solo por proveedores que han sido certificados a través de un programa restringido bajo una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS) llamada Spravato REMS.
Cinco estudios clínicos de esketamina para el TRD (titulados TRANSFORM-1, -2 y -3, y SUSTAIN-1 y -2) fueron presentados y evaluados por la FDA estadounidense cuando Janssen Pharmaceuticals aplicó a la aprobación de esketamina para el tratamiento depresivo resistente. De estos cinco estudios, tres fueron estudios de eficacia a corto plazo (4 semanas) (los tres estudios TRANSFORM). Dos de estos tres estudios (TRANSFORM-1 y -3) no encontraron un efecto antidepresivo estadísticamente significativo producido por la esketamina en relación con el placebo usado en los estudios. En el único estudio positivo de eficacia a corto plazo (TRANSFORM-2), hubo una diferencia de 4,0 puntos entre la esketamina y el placebo en la escala de valoración de la depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) al cabo de 4 semanas de tratamiento (p = 0,020). Esta escala va de 0 a 60 y la puntuación media de los participantes al inicio del estudio era de unos 37,0 tanto en el grupo de esketamina como en el de placebo. El cambio total en la puntuación después de 4 semanas fue de –19,8 puntos en el grupo de esketamina y de –15,8 puntos en el grupo de placebo. Esto corresponde a un cambio porcentual en la puntuación MADRS desde el inicio de –53,5 % con la esketamina y –42,4% usando el placebo (una diferencia y reducción de la puntuación de depresión de –11,1% potencialmente atribuible a la acción farmacológica de la esketamina) en estas muestras de pacientes. El placebo mostró el 80,0 % del efecto antidepresivo de la esketamina para TRD en este estudio y, por lo tanto, aproximadamente el 20,0 % de la respuesta antidepresiva fue atribuible a la esketamina. En los dos ensayos negativos de eficacia a corto plazo que no alcanzaron significación estadística (TRANSFORM-1 y -3), las diferencias en las reducciones de MADRS entre esketamina y placebo fueron -3,2 ( P = 0,088) y -3,6 ( P = 0,059) después 4 semanas de tratamiento. izquierda|miniaturadeimagen|400x400px| Eficacia antidepresiva a corto plazo (medida por el cambio en la puntuación total de la escala MADRS desde el inicio durante 4 semanas) con aerosol nasal de esketamina (56 u 84 mg) agregado a un antidepresivo oral existente (n = 114) versus aerosol nasal de placebo agregado a un antidepresivo oral existente (n = 109) en personas con depresión resistente al tratamiento en el único ensayo de eficacia positiva. En otros dos ensayos de eficacia a corto plazo, la esketamina no fue superior al placebo. La reducción adicional de 4,0 puntos en la escala MADRS con esketamina sobre placebo en el único ensayo de eficacia positiva corresponde a un nivel inferior que la "mejoría mínima" y ha sido criticada por estar por debajo del umbral para un cambio clínicamente significativo. Los investigadores del ensayo sugirieron originalmente una diferencia de al menos 6,5 puntos como un umbral razonable para probar importancia clínica. En otra literatura, las reducciones de MADRS se han interpretado como "muy mejoradas" correspondientes a 27 a 28 puntos, "mucho más mejoradas" a 16 a 17 puntos y "mínimamente mejoradas" a 7 a 9 puntos. Además, se ha argumentado que la pequeña ventaja en las puntuaciones con la esketamina presente en el tratamiento puede haber estado relacionada con una mayor respuesta al placebo en el grupo de esketamina debido a la falta de cegamiento funcional causada por los efectos psicoactivos de la esketamina. En otras palabras, se argumenta que el estudio no fue verdaderamente un ensayo controlado doble ciego. La disociación fue vista como un efecto secundario en la mayoría de los participantes que recibieron esketamina (61 a 75 % con esketamina y 5 a 12 % con placebo; una diferencia de ~7 veces mayor) y una disociación "grave" fue reportada por un 25% de los sujetos. El descegamiento y los factores de confusión de expectativa son problemas con los estudios de alucinógenos para indicaciones psiquiátricas en general. La FDA normalmente requiere al menos dos estudios positivos de eficacia a corto plazo para la aprobación de los antidepresivos, pero este requisito se relajó para la esketamina y se permitió que un ensayo de prevención de recaídas ocupara el lugar del segundo ensayo de eficacia. Esta es la primera vez que se sabe que la FDA ha hecho tal excepción y la decisión ha sido criticada por reducir los estándares regulatorios. En el ensayo de prevención de recaídas (SUSTAIN-2), la tasa de recaídas de depresión fue significativamente menor con la esketamina continuada que con la discontinuación y reemplazada con placebo en los sujetos estables tratados con esketamina y remitentes (reducción de la tasa del 51% en remitentes y reducción del 70% en respondedores). derecha|miniaturadeimagen|400x400px| Eficacia antidepresiva a corto plazo (medida por el cambio en la puntuación total de la escala MADRS durante 4 semanas) con aerosol nasal de esketamina (84 mg dos veces por semana) agregado a un antidepresivo oral existente (n = 177–225) versus aerosol nasal placebo agregado a un antidepresivo oral existente (n = 175–225) en personas con trastorno depresivo mayor y tendencias suicidas en uno de los dos ensayos de eficacia positiva. Los resultados fueron similares en el otro ensayo positivo de eficacia a corto plazo. La esketamina fue aprobada para el tratamiento del TDM con ideación o comportamiento suicida concomitante, sobre la base de dos ensayos de fase 3 a corto plazo (4 semanas) (ASPIRE-1 y -2) de esketamina en un aerosol nasal agregado a un antidepresivo convencional. La medida de eficacia primaria fue la reducción en la puntuación total de la escala MADRS después de las primeras 24 horas siguientes a la primera dosis de esketamina. En ambos ensayos, las puntuaciones de la MADRS se vieron reducidas significativamente con esketamina en relación con el placebo a las primeras 24 horas. Las puntuaciones medias de MADRS al inicio del estudio fueron de 39,4 a 41,3 en todos los grupos y las reducciones de MADRS a las 24 horas fueron –15,9 y –16,0 con esketamina y –12,0 y –12,2 con placebo, lo que resultó en diferencias medias entre esketamina y placebo de –3,8 y –3,9. La medida de eficacia secundaria en los ensayos fue el cambio en la Impresión clínica global de la gravedad del suicidio - Revisado (CGI-SS-r) 24 horas después de la primera dosis de esketamina. Este CGI-SS-r es una escala de un solo elemento con puntajes que van de 0 a 6. La esketamina no fue significativamente eficaz en la reducción de las tendencias suicidas en relación con el placebo en esta medida a las 24 horas o después de los primeros 25 días. A las 24 horas, las puntuaciones CGI-SS-r cambiaron en -1,5 con esketamina y -1,3 con placebo, lo que dio una diferencia media no significativa entre esketamina y placebo de -0,20. Por lo tanto, si bien es eficaz para reducir los síntomas depresivos en personas con depresión y tendencias suicidas, no se han demostrado los efectos antisuicidas esperadas con la esketamina en dichas personas.