La fiebre botonosa mediterránea (FBM), también denominada tifus de la garrapata o fiebre exantemática mediterránea (conocida en la literatura internacional como «Mediterranean spotted fever» o «boutonneuse fever»), es una enfermedad infecciosa aguda y zoonótica causada por la bacteria Rickettsia conorii subespecie conorii y transmitida principalmente por la garrapata marrón del perro Rhipicephalus sanguineus. La enfermedad es endémica en la práctica totalidad de los países de la cuenca del Mediterráneo, y también se han descrito casos y subespecies relacionadas en África subsahariana, la India y la región del mar Negro.
Tras un período de incubación de aproximadamente una semana (con un rango descrito de 1 a 16 días), la enfermedad se inicia de forma brusca con fiebre alta, dolores articulares y musculares, dolor de cabeza y postración. A los 2-5 días aparece un exantema maculopapuloso que afecta característicamente a palmas y plantas, y en más de la mitad de los casos puede observarse una escara oscura ("tache noire" o "mancha negra") en el punto de la picadura. En la mayoría de los pacientes el curso es benigno y autolimitado, pero en personas de edad avanzada o con determinadas comorbilidades puede evolucionar hacia una forma grave con afectación multiorgánica.
Epidemiología La FBM está estrechamente ligada a la ecología de su vector, la garrapata marrón del perro, cuya actividad se concentra entre mayo y septiembre; por ello, la mayor parte de los casos se diagnostican en los meses de verano. La enfermedad se considera endémica en toda la cuenca mediterránea, con una seroprevalencia frente a R. conorii que varía notablemente entre países y regiones (por ejemplo, en torno al 4 % en Italia y a casi el 12 % en España, con cifras aún mayores en algunas zonas montañosas de los Balcanes). En España, diversos estudios han documentado un aumento de la incidencia y una expansión geográfica de la enfermedad hacia zonas no consideradas tradicionalmente endémicas, fenómeno que se ha relacionado con el incremento de las temperaturas medias, la disminución de las precipitaciones y el aumento de la población canina.
El perro doméstico actúa como principal fuente de garrapatas infectadas y como elemento que las acerca al ser humano, aunque presenta escasa o nula sintomatología frente a la infección; el papel exacto de la garrapata y otros mamíferos como reservorio último de la bacteria continúa siendo objeto de debate científico.
Agente etiológico y transmisión thumb|El perro doméstico transporta a la garrapata marrón, vector de la enfermedad, hasta el entorno humano, aunque el propio perro apenas presenta síntomas frente a la infección. El agente causal es Rickettsia conorii subespecie conorii, un cocobacilo gramnegativo de la familia Rickettsiaceae, parásito intracelular obligado de 0,3-1,5 micrómetros. Dentro del denominado "complejo Rickettsia conorii" se han descrito otras subespecies causantes de cuadros clínicos similares pero con particularidades propias, como R. conorii israelensis (fiebre exantemática israelí), R. conorii caspia y R. conorii indica; asimismo, se han implicado otras especies próximas, como R. massiliae, R. monacensis o R. sibirica mongolotimonae, en cuadros clínicamente indistinguibles.
La transmisión se produce fundamentalmente mediante la picadura de la garrapata Rhipicephalus sanguineus, aunque también se ha descrito el contagio por vía conjuntival al manipular garrapatas infectadas. La bacteria puede transmitirse entre generaciones de garrapatas por vía transovárica y transestadial, lo que ha llevado a plantear que la propia garrapata podría actuar como reservorio del microorganismo, además de como vector.
Fisiopatología R. conorii invade preferentemente las células endoteliales de vasos de pequeño y mediano calibre, aunque también puede infectar macrófagos y hepatocitos. Para penetrar en la célula huésped, proteínas de membrana bacterianas (OmpA y OmpB) interaccionan con receptores celulares como la integrina α2β1 y la proteína Ku70. Una vez dentro, la bacteria escapa del fagosoma y se replica en el citoplasma, y puede desplazarse entre células mediante la polimerización de actina.
La infección endotelial provoca un aumento de la permeabilidad vascular, inflamación generalizada y liberación de mediadores proinflamatorios, entre ellos prostaglandinas derivadas de la ciclooxigenasa-2 y diversas citocinas. Este proceso da lugar a una vasculitis de pequeño vaso, responsable de la mayoría de las manifestaciones clínicas y de las complicaciones sistémicas de la enfermedad. Se ha propuesto que el daño endotelial se debe, en parte, a estrés oxidativo; esta hipótesis podría contribuir a explicar la mayor gravedad de la enfermedad observada en personas con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
Signos y síntomas Tras un periodo de incubación variable —descrito habitualmente en torno a 6 días, con un rango de 1 a 16 días según las series más recientes, aunque estudios clásicos españoles lo sitúan entre 8 y 12 días—, la enfermedad se manifiesta con un cuadro brusco de fiebre elevada, cefalea, fotofobia, artromialgias e intenso malestar general.
Entre el segundo y el quinto día aparece un exantema maculopapuloso, generalmente no pruriginoso, que suele afectar de forma característica a palmas y plantas y respeta habitualmente la cara; en una minoría de los casos puede tener un componente purpúrico o, más raramente, vesicular. La escara de inoculación ("tache noire") es una lesión ulcerada, indolora y rodeada de un halo eritematoso que se localiza en el punto de la picadura; su frecuencia es variable según las series (30-86 % de los casos) y es característicamente infrecuente en la fiebre exantemática israelí. Otras manifestaciones frecuentes, sobre todo en niños, incluyen linfadenopatía regional, hepatoesplenomegalia y síntomas digestivos.
En la mayoría de los pacientes la enfermedad es autolimitada y se resuelve en 12-20 días, sin dejar formas crónicas.
Forma grave o "maligna" Entre el 5 % y el 20 % de los pacientes desarrollan complicaciones sistémicas que configuran la denominada forma "maligna" de la enfermedad, caracterizada por insuficiencia renal, coagulación intravascular diseminada con exantema purpúrico, afectación hepática grave, infiltrados pulmonares y alteración del nivel de conciencia, con un cuadro que recuerda a la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas. Se han descrito además complicaciones neurológicas (meningoencefalitis, infarto cerebral, hipoacusia neurosensorial), cardiacas (miocarditis, fibrilación auricular), oculares, pancreáticas y renales.
Mientras que la mortalidad global de la FBM se sitúa habitualmente entre el 1 % y el 3 %, la de la forma maligna puede alcanzar el 6 %. Se han identificado como factores de mal pronóstico la cepa infectante, el retraso en el inicio del tratamiento antibiótico, la edad avanzada, el alcoholismo crónico, la diabetes mellitus, la insuficiencia cardiaca o respiratoria, la inmunosupresión y el déficit de G6PD.
Diagnóstico El diagnóstico inicial es fundamentalmente clínico y epidemiológico, apoyado en los antecedentes de exposición a garrapatas, residencia o viaje a zona endémica, y la presencia de fiebre, exantema y escara de inoculación. El diagnóstico de confirmación puede realizarse mediante:
Serología, principalmente por inmunofluorescencia indirecta (IFI), que es la técnica más sensible y específica disponible; se consideran indicativos de infección títulos de IgG ≥128 y/o IgM ≥64 en zona endémica, o la seroconversión entre una muestra en fase aguda y otra en fase de convalecencia. Su principal limitación es que los anticuerpos suelen tardar entre 7 y 14 días en hacerse detectables, por lo que en la fase inicial de la enfermedad el resultado puede ser falsamente negativo. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR), especialmente útil sobre muestras de la escara de inoculación, que suele ser más rentable que la sangre periférica dado el bajo número de bacterias circulantes. Aislamiento y cultivo del microorganismo mediante la técnica de centrifugación en "shell vial", reservada a laboratorios de referencia por la naturaleza intracelular estricta de la bacteria. Inmunohistoquímica o inmunofluorescencia directa sobre biopsias de piel o de la propia escara.
Entre los hallazgos analíticos inespecíficos que pueden orientar el diagnóstico se incluyen leucopenia o desviación izquierda, trombocitopenia, elevación de transaminasas y de LDH, e hiponatremia; su presencia marcada, junto con un exantema purpúrico, se ha asociado a formas más graves de la enfermedad.
Diagnóstico diferencial Debe plantearse frente a otros cuadros febriles con exantema, entre ellos otras rickettsiosis, la meningococemia, la sífilis secundaria, el sarampión, la rubeola, la mononucleosis infecciosa, la escarlatina, el síndrome del shock tóxico, vasculitis y toxicodermias, así como otras enfermedades que cursan con fiebre y escara, como el ántrax cutáneo.
Tratamiento El tratamiento de elección en adultos y niños es la doxiciclina oral, 100 mg cada 12 horas, manteniéndose generalmente entre 7 y 10 días o hasta, al menos, 48-72 horas después de la desaparición de la fiebre; en las formas leves se han descrito también pautas cortas de 1-2 dosis de 200 mg con eficacia similar. Estudios recientes han cuestionado las reticencias clásicas al uso de doxiciclina en niños pequeños, al no haberse confirmado en la práctica los riesgos de tinción dentaria con las pautas cortas empleadas en esta enfermedad.
En mujeres embarazadas se prefieren habitualmente los macrólidos, en particular azitromicina o josamicina, como primera línea en los cuadros leves o moderados, reservándose la doxiciclina para los casos graves en los que el beneficio del tratamiento supera el riesgo teórico asociado a las tetraciclinas. Estos mismos macrólidos, junto con la claritromicina, constituyen también la alternativa de elección en caso de alergia o contraindicación a las tetraciclinas en el resto de la población. El cloranfenicol es otra opción histórica, aunque su uso se ha visto limitado por su toxicidad y por la descripción de recidivas. El empleo de fluoroquinolonas, pese a su buena actividad in vitro, se desaconseja porque se ha asociado a formas más graves de la enfermedad y a estancias hospitalarias más prolongadas. En las formas graves puede ser necesario asociar corticoides y medidas de soporte hemodinámico, respiratorio y renal.
En cualquier caso, ante la sospecha clínica de FBM el tratamiento antibiótico no debe demorarse a la espera de la confirmación serológica, ya que el inicio precoz reduce de forma significativa el riesgo de complicaciones graves.
Pronóstico La FBM sigue habitualmente un curso benigno y autolimitado, con una letalidad global inferior al 3 % en la mayoría de las series publicadas, y se han descrito casos asintomáticos o subclínicos detectados únicamente por serología. El pronóstico ha mejorado notablemente desde la introducción del tratamiento antibiótico precoz: la mortalidad, que llegaba a ser cercana al 20 % antes de la era antibiótica, se sitúa hoy por debajo del 5 % incluso en las series que incluyen formas graves. No obstante, la forma maligna conlleva una mortalidad significativamente mayor, de hasta el 6 %, especialmente en pacientes de edad avanzada, con comorbilidades o en quienes se retrasa el diagnóstico.
Prevención Las medidas de prevención se centran en reducir la exposición a las garrapatas y en el control del vector:
Evitar en la medida de lo posible las zonas con alta densidad de garrapatas, especialmente en los meses de verano. Revisar la piel y el cuero cabelludo tras actividades al aire libre o el contacto con perros, y retirar cualquier garrapata detectada lo antes posible, acudiendo a un profesional sanitario si existen dudas sobre cómo hacerlo. Utilizar repelentes y ropa impregnada con permetrina en zonas de alto riesgo.