El hiperparatiroidismo terciario es una afección caracterizada por la sobreproducción autónoma de hormona paratiroidea por las glándulas paratiroides. Las glándulas paratiroideas participan en la monitorización y la regulación de la calcemia y responden produciendo o no hormona paratiroidea. Anatómicamente, estas glándulas están localizadas en el cuello, en la zona para-lateral posterior de la glándula tiroides, que no participa ni influye en la producción de la hormona paratiroidea. La hormona paratiroidea es liberada en respuesta a la baja concentración de calcio en sangre o hipocalcemia. Se piensa que niveles persistentemente bajos de calcio circulante son el motor responsable del desarrollo progresivo de adenomas en las glándulas paratiroides que dan lugar a un hiperparatiroidismo primario. Si bien el hiperparatiroidismo primario es la forma más común de esta afección, se cree que formas secundaria y terciaria se deben a la insuficiencia renal crónica. Las estimaciones de la prevalencia de la insuficiencia renal crónica en el mundo oscilan entre el 11 y el 13% de la población, de lo que se deriva que una gran parte de esta estaría en riesgo de desarrollar hiperparatiroidismo terciario. El hiperparatiroidismo terciario se describió por primera vez a finales de la década de 1960 y antes se habría diagnosticado erróneamente como primario. A diferencia del hiperparatiroidismo primario, la forma terciaria se presenta como una etapa progresiva de hiperparatiroidismo secundario resuelto con características bioquímicas que incluyen niveles calcio iónico elevados en sangre (hipercalcemia) junto con producción autónoma de hormona paratiroidea y adenoma presente en las cuatro glándulas paratiroides. El tratamiento de un hiperparatiroidismos terciario es, generalmente, una intervención quirúrgica.
Presentación Los síntomas del hiperparatiroidismo terciario son generalmente los que se observan en relación con niveles elevados de calcio en sangre. El hiperparatiroidismo terciario comparte muchas características sintomáticas con el hiperparatiroidismo primario, ya que ambos se definen por la hipercalcemia. Estos síntomas pueden variar mucho desde asintomáticos hasta afecciones que disminuyen la calidad de vida. marco|Adelgazamiento de huesos largos debido a hiperparatiroidismo terciario. Los síntomas inespecíficos incluyen sensación de cansancio y sed, existen cambios de humor que incluyen, tristeza, debilidad y irritación junto con otros síntomas como el picor, dolor de cabeza, dolor articular, olvido y dolor abdominal. Los síntomas más específicos relacionados con los niveles de calcio y fosfato elevados en sangre incluyen dolor de huesos (osteodinia) y sensibilidad ósea que son comunes y están relacionados con sensibilidad de músculo proximal. Otros signos pueden incluir pancreatitis, piedras de riñón, calcificaciones corneales, adelgazamiento de huesos largos y calcificaciones hipodérmicas que pueden ser palpables en algunos pacientes.
La calcificación vascular, aunque infrecuente puede desarrollarse en pacientes con hiperparatiroidismo terciario. Debido a los niveles del fosfato y calcio elevados se forman estructuras cristalinas que se depositan en los vasos sanguíneos. Estos cristales causan una respuesta inflamatoria que puede dar lugar a la oclusión de los vasos más pequeños. Se pueden desarrollar otras complicaciones como infecciones secundarias y necrosis a partir de estas, que pueden ser fatales en algunos casos, lo que hace necesario el control de los niveles de calcio y fosfato en sangre.
Las afecciones debidas a pérdida de hueso como la osteopenia y la osteoporosis son comunes en el hiperparatiroidismo terciario junto con las fracturas patológicas. Las pseudoacropaquias de los dedos también puede ser indicativo de un hiperparatiroidismo terciario severo debido a una resorción ósea excesiva en las falanges distales.
El diagnóstico incluye análisis tanto clínicas como de laboratorio. Las investigaciones radiológicas buscan signos de pérdida de hueso en manos y pelvis, rasgo característico hiperparatiroidismo terciario. Otro examen clínico puede incluir la clasificación de la debilidad muscular, que se realiza pidiendo al paciente que se ponga de pie desde una posición sentada con las manos cruzadas sobre el pecho. Los análisis de laboratorio incluyen determinación del nivel de calcio de sangre y de fosfatasa alcalina, los cuales están siempre aumentados en el hiperparatiroidismo terciario. Otros resultados comunes de laboratorio incluirían niveles disminuidos de vitamina D, hormona paratiroidea elevada de sangre elevada e hiperfosfatemia.
Etiología El hiperparatiroidismo, en general, está causado por el crecimiento tumoral en una o más glándulas de paratiroides o una disminución prolongada en niveles de calcio de la sangre o hipocalcemia que a su vez estimula la producción y liberación de hormona del paratiroides de la glándula de paratiroides. Las glándulas paratiroides están localizadas junto a la glándula tiroides en el cuello, por debajo y delante de la laringe y por encima de la tráquea. Generalmente se compone de cuatro glándulas que regulan los niveles de calcio en sangre a través de receptores sensibles a calcio anclados a una proteína G. La función principal de estas glándulas es la homeostasis del calcio. Histológicamente, están compuestas de células principales y oxifílicas, siendo las células principales las principales responsables del almacenamiento y liberación de hormona paratiroidea. Estas células están dispuestas en un patrón pseudofolicular similar a los folículos tiroides. La tinción de queratina se utiliza para ver los gránulos de hormona paratiroidea. miniaturadeimagen|Circuito de retroalimentación que regula el calcio. La hormona paratiroides induce un aumento de absorción de calcio tracto gastrointestinal y en el riñón. También induce la resorción de calcio y fosfato en el hueso por los osteoclastos. También tiene un papel en la activación de la vitamina D desde su forma prohormona a su forma activa. La vitamina D es también responsable de aumentar los niveles de calcio en sangre y funcionando conjuntamente con hormona paratiroides. La vitamina D es en parte responsable de la inhibición de liberación de hormona paratiroides al unirse a receptores de vitamina D presentes en las glándulas paratiroides. alt=|miniaturadeimagen|Circuito de retroalimentación de PTH para calcio. El hiperparatiroidismo terciario se define por la liberación autónoma de hormona paratiroidea en un estado hipercalcémico. A diferencia del hiperparatiroidismo primario, se cree que la hipercalcemia en la forma terciaria es el resultado de la resolución del hiperparatiroidismo secundario en lugar de la formación de adenoma solo.
Muchos de los mecanismos que conducen a la formación del hiperparatiroidismo terciario son resultado del hiperparatiroidismo secundario, por lo que se dice que la forma terciaria es un tipo de hiperparatiroidismo progresivo. El hiperparatiroidismo secundario ocurre principalmente en quienes padecen enfermedad renal crónica o deficiencias de vitamina D, las cuales conducen a una malabsorción de calcio y fosfato que dan lugar a una disminución de los niveles de calcio en sangre que inducen el hiperparatiroidismo. Se cree que la hiperfosfatemia en el hiperparatiroidismo secundario, debida al aumento de hormona paratiroidea, actúa directamente sobre las glándulas paratiroideas induciendo una hiperplasia de células principales. Al mismo tiempo, las glándulas hiperplásicas de las paratiroides tienen una expresión reducida del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23) y de receptores de vitamina D. El FGF-23 es en parte responsable de la homeostasis de fosfato y proporciona retroalimentación negativa a la glándula paratiroides al igual que la vitamina D.
Durante el hiperparatiroidismo secundario prolongado, el aumento de los niveles de fosfato en sangre conduce a la hiperplasia de las glándulas paratiroides y esto actúa restableciendo la sensibilidad al calcio de los receptores sensibles a este, lo que da lugar al hiperparatiroidismo terciario después de la resolución de la forma secundaria con la liberación continua de hormona paratiroidea en presencia de hipercalcemia.
Factores de riesgo y genética Existe un riesgo elevado de desarrollar hiperparatiroidismo terciario cuando la enfermedad renal avanzada no se corrige a tiempo. Esto se debe a una hiperfosfatemia que actúa directamente en las glándulas paratiroides. Genéticamente, quienes padecen una mutación dominante ligada al cromosoma X que interrumpe el transporte de fosfato en los túbulos renales (raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X) y están recibiendo tratamiento con fosfato oral han demostrado tener un alto riesgo de desarrollar un hiperparatiroidismo terciario en ausencia de hiperparatiroidismo secundario. El hiperparatiroidismo terciario recurrente generalmente es causado por una paratiroidectomía incompleta sin trasplante renal y el riesgo aumenta cuando el tejido paratiroideo residual que queda tras la cirugía es de tipo nodular.
Otros factores de riesgo del hiperparatiroidismo terciario incluyen un riesgo elevado de desarrollar pancreatitis aguda, principalmente debido a la hipercalcemia asociada con el hiperparatiroidismo. Otros estudios han demostrado un aumento significativo en el riesgo de desarrollar neoplasias malignas del tracto y sistema urinario, siendo las mujeres las que tienen mayor riesgo. Aunque hay algunas conjeturas sobre la correlación entre el hiperparatiroidismo y el desarrollo de carcinoma tiroides, existe una correlación entre los dos, que se cree es debida a la irradiación prolongada del cuello y cabeza para el tratamiento de los adenomas paratiroideos y el aumento de la hormona paratiroidea.
Otros estudios han encontrado cierta correlación en el desarrollo de la enfermedad renal tras una paratiroidectomía. Sin embargo, el mecanismo de este efecto sigue siendo desconocido.
Fisiopatología miniaturadeimagen|Hiperplasia de paratiroides (baja magnificación). El hiperparatiroidismo terciario se relaciona casi siempre con una enfermedad renal en etapa terminal y un hiperparatiroidismo secundario. Los cambios fisiológicos debidos al daño renal afectan negativamente a los circuitos de retroalimentación que controlan la secreción de la hormona paratiroidea. El manejo renal del fosfato se ve afectado en el hiperparatiroidismo secundario dando como resultado hiperfosfatemia.
La hiperplasia primaria de la glándula paratiroides se debe tanto a la hipocalcemia como al aumento de los niveles de fosfato al disminuir la expresión de los receptores de vitamina D en la glándula paratiroidea. Esta disminución en la expresión de receptores conduce a un hiperfuncionamiento de la paratiroides. Se cree que la hiperfunción de la glándula paratiroidea exacerba la hiperplasia primaria que evoluciona a una hiperplasia secundaria más agresiva. Histológicamente, estas glándulas pueden ser difusas o nodulares. La hiperplasia primaria, que por lo general se trata de un crecimiento policlonal difuso, está relacionada con el hiperparatiroidismo secundario reversible. La hiperplasia secundaria de la glándula paratiroides es más a menudo un crecimiento monoclonal nodular que sostiene el hiperparatiroidismo secundario y es el catalizador en la progresión al hiperparatiroidismo terciario. Las glándulas hiperplásicas nodulares en el hiperparatiroidismo terciario son claramente más grandes tanto en tamaño absoluto como en peso. Se han informado de aumentos de 20 hasta 40 veces. miniaturadeimagen|Hiperplasia paratiroidea (magnificación media).