La unión neuromuscular, unión mioneural o sinapsis neuromuscular es una estructura celular especializada para el contacto entre el axón de una neurona motora y la membrana de una fibra muscular. Las neuronas motoras transmiten el impulso nervioso a larga distancia, desde su cuerpo celular (o soma) hasta su membrana presináptica. El impulso que viaja por el axón llega hasta el extremo en el que se liberan vesículas repletas de acetilcolina, que es el neurotransmisor. La acetilcolina liberada fuera de la neurona se une a los receptores de la membrana postsináptica de la fibra muscular. Debido a que la membrana postsináptica es eléctricamente excitable por la unión del neurotransmisor a los receptores, el impulso nervioso de la neurona motora logra transmitirse desde el extremo del axón hacia la fibra muscular.
Estructura Las fibras nerviosas motoras están canalizadas en los nervios desde su salida del sistema nervioso central. Las fibras nerviosas están constituidas por el axón, que transmite el impulso nervioso, y por las vainas de mielina que protegen al axón y están constituidas por células de Schwann. Con los nervios proyectándose hacía los músculos, la fibra nerviosa motora pierde la cobertura de mielina y se divide en pequeñas ramas axónicas cerca del área de las fibras musculares en el músculo, preparadas para recibir la sinapsis. Estos lugares en la fibra muscular son modificaciones de la membrana denominadas placas motoras, siendo una por cada fibra muscular. Sobre cada placa motora la rama axónica se ensancha para conformarse como un botón presináptico. La sinapsis entre el axón y la fibra muscular es protegida por una célula de Schwann, que aísla también la unión neuromuscular con el exterior. En un corte transversal de la unión neuromuscular se distinguen tres partes: La membrana presináptica de la neurona motora o motoneurona. Especialización del axón para la acumulación y liberación del neurotransmisor cuando recibe el impulso nervioso. El axón con esta conformación se denomina axón terminal, aunque también recibe el nombre de botón presináptico o botón terminal. Este botón presináptico contiene multitud de mitocondrias y vesículas esféricas de 60 nanómetros de diámetro rellenas de acetilcolina como neurotransmisor. Un espacio sináptico o hendidura sináptica. Es el espacio entre el botón presináptico y la membrana de la fibra muscular. La hendidura sináptica tiene entre 30 y 50 nanómetros de ancho. Entre ambas membranas se interpone una lámina basal que continúa por los pliegues que forma la membrana postsináptica creando hendiduras secundarias. La lámina basal en el espacio sináptico contiene proteínas estructurales como colágeno o laminina. Existen diferencias en la longitud de las hendiduras secundarias entre las fibras musculares lentas y rápidas. Membrana postsináptica de la fibra muscular. Presenta la placa motora rica en proteínas receptoras de los neurotransmisores. En las uniones colinérgicas, que son las mediadas por la acetilcolina, se encuentran en una proporción de aproximadamente 104 (10000, diez mil) receptores por cada μm2 en la placa motora. Igualmente se pueden encontrar en las hendiduras sinápticas secundarias y, aunque el número es menor, contribuyen a la acción de los neurotransmisores. En la membrana basal de las hendiduras sinápticas también hay gran concentración de enzimas acetilcolinesterasas liberadas por las células musculares para degradar la acetilcolina unida a las membranas y permitir que la membrana muscular retorne al estado de reposo.
Las uniones neuromusculares de las fibras musculares lisas inervadas por fibras nerviosas del sistema nerviosos autónomo no presentan una estructura tan definida en las membranas pre y postsináptica, y su espacio sináptico es de menor diámetro. Además, a diferencia de los axones motores que liberan siempre acetilcolina, el neurotransmisor para las fibras nerviosas simpáticas es la noradrenalina y para las fibras nerviosas parasimpáticas la acetilcolina (colinérgica). En las uniones no colinérgicas de las fibras parasimpáticas los nucleósidos funcionan también como neurotransmisores.
Fisiología de la unión neuromuscular
Transmisión del impulso eléctrico La membrana de la motoneurona es eléctricamente excitable y transmite el impulso nervioso desde el sistema nervioso central hasta el botón terminal. El impulso nervioso despolariza la membrana presináptica que activa los canales de calcio dependiente de voltaje. Esta activación permite la incorporación de grandes cantidades de iones de calcio al interior del axón terminal.
Formación y liberación de acetilcolina Las vesículas de aproximadamente 50nanómetros (nm) de diámetro son generadas a partir del aparato de Golgi localizadas en el sistema nervioso central. La acetilcolina es sintetizada en el terminal del axón que son encapsuladas en las vesículas que contienen aproximadamente moléculas de acetilcolina. Las vesículas son transportada a la membrana presináptica, en donde se llegan a acumular alrededor de 300000 vesículas. Cuando un impulso nervioso llega al botón presináptico, se abren los canales de calcio activados por voltaje que permite la incorporación de gran cantidad de iones calcio al interior. Estos iones atraen las vesículas a la membrana presináptica para fusionarse con la membrana terminal y liberando al espacio sináptico las moléculas de acetilcolina por exocitosis.
Los receptores de acetilcolina están constituidos por cinco subunidades: dos subunidades alfa, y tres subunidades beta, delta y gamma. Se disponen de forma radial formando un canal que permanece cerrado hasta que dos moléculas de acetilcolina se unen a las subunidades alfa. Esta unión produce un cambio conformacional que abre el canal para el paso de iones de sodio al interior de la fibra muscular. La incorporación de gran cantidad de iones de sodio causa la despolarización de la membrana postsináptica al generar un potencial positivo en la placa motora que inicia un potencial de acción. La propagación del potencial de acción a lo largo de la membrana de la fibra muscular desemboca en la contracción de la fibra muscular.
Degradación de la acetilcolina y vuelta al estado de reposo Mientras moléculas de acetilcolina estén liberadas en el espacio sináptico se seguirán activando los receptores de acetilcolina. Para que la membrana de la placa muscular vuelva al estado de reposo el neurotransmisor se elimina por dos medios. Algunas moléculas difunden hacía el exterior del espacio sináptico donde ya no pueden participar en la despolarización de la membrana. La mayor parte de la acetilcolina es degradada por la enzima acetilcolinesterasa, que es liberada por la fibra muscular. La enzima divide cada neurotransmisor en dos subunidades: acetato y colina. Las subunidades son reabsorbidas por el botón sináptico o se terminan de degradar en el espacio sináptico. La catálisis es una de las más rápidas conocidas de manera que aproximadamente 5 moléculas de acetilcolina por milisegundo son degradadas por la enzima acetilcolinesterasa. La proporción de receptores de membrana acetilcolina es aproximadamente 5 a 10 veces mayor de enzima acetilcolinesterasa, lo que permite una interacción de 50 a 75% de toda la acetilcolina liberada con los receptores en la membrana postsináptica.
Formación de las uniones durante el desarrollo Los componentes del axón terminal y de la placa motora de la fibra muscular son sintetizadas e interaccionan entre sí para constituir las uniones neuromusculares durante el desarrollo embrionario. Los axones motores en desarrollo se extienden hacía los músculos en formación. Los conos axónicos de las neuronas llegan cuando los mioblastos se fusionan para constituir los miotubos. Los axones se dividen en varias ramas para dividir las diferentes fibras musculares en formación. Los conos axónicos minutos después hacer contacto con la membrana de la fibra muscular tienen capacidad de liberar acetilcolina con capacidad de transmitir el impulso nervioso.
La unión primitiva, pese a ser débil, desencadena cambios en la membrana postsináptica. Los miotubos en formación para constituir las fibras musculares presentan receptores de acetilcolina de manera dispersa a lo largo de su membrana. La constitución de las sinapsis neuromusculares conduce a una concentración de los receptores de la acetilcolina en las placas musculares que se observan en las uniones maduras. En un día o dos el axón terminal y placa motora son estructuras diferenciables, y en una semana el botón terminal se ensancha para cubrir toda la placa motora, el citoesqueleto despeja el área que es rellena por multitud de mitocondrias y vesículas de acetilcolina. Otros componentes sintetizados por la fibra muscular como Agrin, MuSK o las proteínas de adhesión como las cadherinas participan en la constitución y estabilización de las uniones neuromusculares durante todo el proceso de sinaptogénesis.
Patologías Existen patologías relacionadas con la unión neuromuscular que generan dificultades motoras.
Enfermedades autoinmunes Miastenia Gravis
Miastenia Gravis es una enfermedad autoinmune que afecta a la transmisión del impulso nervioso del axón terminal a la fibra muscular. El sistema inmunitario del organismo ataca a los receptores de la acetilcolina de la membrana postsináptica de las fibra musculares. Como consecuencia no hay transmisión del impulso nervioso y la membrana muscular no se despolariza. La manifestación clínica es una progresiva debilidad muscular e incapacidad de realizar movimientos. Afecta entre el 2 y 20 personas por cada millón de habitantes, con preferencia entre la población femenina y su desarrollo suele ser tardío en occidente, si bien la incidencia en juveniles es más frecuente entre la población asiática. La enfermedad se ha observado que es heredable en el 2% de los casos. Actualmente no existe tratamiento para la cura completa de un cuadro de miastenia gravis pero si para mitigar los peores manifestaciones de la enfermedad. Uno de los tratamientos más comunes es el uso de inhibidores de la expresión de acetilcolinesterasa para compensar la pérdida de receptores de acetilcolina. En otro tipo de casos puede resultar efectivo la administración de esteroides o de inmunomoduladores que atacan a los anticuerpos que atacan a los componentes de la placa motora que provocan la enfermedad. En casos donde se observa un desarrollo anómalo del timo una extirpación parcial o completa del mismo puede significar una mejoría.
La miastenia gravis fue descrita sistemáticamente por primera vez por Thomas Willis en el . El primer tratamiento con éxito de la enfermedad fue desarrollado por Mary Walker en la década de 1930 al identificar que una inhibición de la enzima acetilcolinesterasa causaba una mejoría en los pacientes. En los años 70 se descubre que la causa de la enfermedad es un ataque autoinmune de los receptores de acetilcolina en las placas motoras y se empiezan a determinar los primeros marcadores mediante serología para facilitar el diagnóstico de la enfermedad.
Síndrome de Lambert-Eaton