AlphaFold es un programa de inteligencia artificial (IA) desarrollado por DeepMind de Alphabet que realiza predicciones de la estructura de las proteínas mediante el sistema de aprendizaje profundo.La primera versión de AlphaFold, conocida como AlphaFold 1, obtuvo el primer lugar en la clasificación general de la 13.ª edición de la competición CASP (Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction, 'evaluación crítica de técnicas para la predicción de la estructura de proteínas') en diciembre de 2018. El programa se destacó particularmente en las predicciones de estructuras para las que no existían modelos previos,Estos modelos se basan en las estructuras de terminadas experimentalmente de proteínas con una secuencia parcialmente similar. consideradas por los organizadores de la competición como las más difíciles.
AlphaFold 2, versión desarrollada en 2020, volvió a ganar la competición CASP en noviembre de 2020, con predicciones mucho más exactas que las de cualquier otro programa. En alrededor de dos tercios de las proteínas, AlphaFold 2 obtuvo una puntuación superior a 90 en la prueba de distancia global (GDT), que compara las predicciones de los programas con las estructuras determinadas experimentalmente; una puntuación de 100 denota una coincidencia completa.
Los resultados de AlphaFold 2 en CASP han sido calificados como «asombrosos» y «transformadores». Aunque la exactitud de las predicciones no es lo suficientemente alta en un tercio de los casos y el programa no revela ninguna información sobre el mecanismo del plegamiento de las proteínas,Stephen Curry, No, DeepMind has not solved protein folding, Reciprocal Space (blog), 2 de diciembre de 2020 el logro técnico ha recibido un reconocimiento generalizado.
El 15 de julio de 2021, Nature publicó un artículo sobre AlphaFold2 junto con software de código abierto y una base de datos de búsqueda de proteomas de varias especies.
El problema del plegamiento de las proteínas alt=tres cadenas de polipéptidos en diferentes etapas de plegamiento y un agrupamiento de cadenas|miniaturadeimagen|355x355px| Las cadenas de aminoácidos, conocidas como polipéptidos, se pliegan para formar una proteína.
Las proteínas están formadas por cadenas de aminoácidos que se doblan y acoplan entre sí espontáneamente, en un proceso llamado plegamiento de proteínas, para formar una estructura tridimensional (3-D) relacionada con la función biológica de la proteína. Uno de los desafíos de la biología molecular, conocido como el «problema del plegamiento de las proteínas» consiste en entender cómo la secuencia de aminoácidos determina la estructura tridimensional. Para solucionar este problema, es necesario comprender la termodinámica de las fuerzas interatómicas que resultan en una estructura estable y el mecanismo por el que las proteínas alcanzan su configuración final con extrema rapidez.
Las estructuras de las proteínas se determinan habitualmente de forma experimental mediante métodos como la cristalografía de rayos X, la microscopía crioelectrónica y la resonancia magnética nuclear, técnicas que son costosas y pueden requerir mucho tiempo. Durante los últimos sesenta años se han identificado las estructuras de unas 170 000 proteínas, una mera fracción de las proteínas existentes en todas las formas de vida que se calculan en más de doscientos millones. El poder predecir la estructura de las proteínas sin más información que la secuencia de aminoácidos sería de gran ayuda para avanzar en la investigación científica. Sin embargo, la paradoja de Levinthal muestra que, si bien una proteína se puede plegar en milisegundos, el tiempo que lleva calcular todas las estructuras posibles al azar para determinar la estructura es más largo que la edad del universo conocido.
A lo largo de los años, los investigadores han aplicado numerosos métodos computacionales al problema de la predicción de la estructura de las proteínas, pero la precisión de los modelos generados jamás se había acercado a la de las estructuras determinadas por técnicas experimentales, excepto para proteínas pequeñas y simples. Hasta la entrada en escena de AlphaFold con su técnica de inteligencia artificial (IA) basada en el aprendizaje profundo, los mejores algoritmos usados en CASP, solo producían estructuras comparables a las determinadas experimentalmente en un 40 % de los casos más difíciles.
Algoritmo DeepMind ha entrenado el programa AlphaFold con más de 170 000 proteínas de los depósitos públicos de secuencias y estructuras de proteínas. El programa utiliza una forma de red de atención, una técnica de aprendizaje profundo que identifica partes de un problema mayor y luego las junta para obtener la solución general. El entrenamiento del algoritmo empleó entre cien y doscientas unidades de procesamiento gráfico (GPU), y tomó «algunas semanas». El programa necesita unos días para predecir una estructura.
AlphaFold 1 (2018)
AlphaFold 1 se basó en el trabajo de varios equipos, que durante la década de 2010 examinaron las secuencias de ADN de proteínas relacionadas en organismos diferentes —la mayoría sin una estructura tridimensional conocida— para tratar de encontrar cambios correlacionados en la lista de aminoácidos, es decir, casos en que mutaciones en dos o más lugares coincidan en proteínas homólogas de distintas especies. Los investigadores dedujeron que tales correlaciones pueden deberse a que los aminoácidos mutados formen contactos en la proteína, aunque no ocupen lugares contiguos en la secuencia de ADN, lo que permite elaborar un mapa de posibles contactos en la estructura. AlphaFold 1 se basó en esta idea para calcular una distribución de probabilidad de las distancias entre los aminoácidos y convertir el mapa de contactos en un mapa de distancias probables y predecir la estructura mediante la optimización de un potencial estadístico basado en esta distribución de probabilidad.
AlphaFold 2 (2020)
El equipo de DeepMind descubrió que su método anterior tenía la tendencia de sobrevalorar las interacciones entre los aminoácidos cercanos en la secuencia en comparación con los más alejados. Como resultado, AlphaFold 1 predecía modelos en los que la estructura secundaria (hélices alfa y hojas beta) predominaba excesivamente.John Jumper et al., conference abstract (December 2020) AlphaFold 1 constaba de varios módulos, cada uno entrenado por separado, utilizados para producir un potencial guía que luego se combinaba con el potencial energético basado en cálculos de física. AlphaFold 2 reemplazó esto con un sistema de subredes acopladas en un único modelo basado completamente en el reconocimiento de patrones, entrenado como una única estructura integrada. El refinamiento de la energía se aplica solo como un paso del refinamiento final una vez que la predicción de la red neuronal ha convergido, y solo ajusta ligeramente la estructura predicha.
Una parte clave del sistema de 2020 consiste en dos módulos, probablemente basados en un modelo de transformador, que se utilizan para refinar progresivamente un vector de información para cada relación —o «borde» en la terminología de la teoría de grafos— 1) entre dos aminoácidos de la proteína y 2) entre cada posición de aminoácido y cada secuencia en el alineamiento de secuencias. Internamente, este proceso de refinamiento tiene el efecto de reunir datos relevantes y filtrar datos irrelevantes (el «mecanismo de atención») para estas relaciones, de una manera dictada por los datos de entrenamiento. Estas transformaciones se repiten de manera que la información actualizada al final de una iteración se convierte en los datos de entrada de la siguiente; en cada paso, la información de la relación aminoácido-aminoácido mejorada sirve para actualizar la información de la relación residuo-secuencia, y viceversa. A medida que avanza la iteración, según un informe, el «algoritmo de atención ... imita la forma en que una persona podría armar un rompecabezas: primero conectando piezas en pequeños grupos, en este caso grupos de aminoácidos, y luego buscando formas de unir los grupos en un todo más grande».
El resultado de estas iteraciones provee la información para la predicción final del módulo de predicción de la estructura, que también usa transformadores. En un ejemplo presentado por DeepMind, el módulo de predicción de la estructura logró una topología correcta para la proteína en su primera iteración, que recibió una puntuación de 78 en la prueba de distancia global (GDT), pero con un 90 % de violaciones estereoquímicas, es decir, ángulos o longitudes de enlace no permitidos. En las iteraciones posteriores, el número de violaciones estereoquímicas disminuyó. En la tercera iteración, el GDT de la predicción era casi 90, y en la octava iteración el número de violaciones estereoquímicas se acercaba a cero.
El equipo de AlphaFold declaró en noviembre de 2020 que sería posible introducir cambios para mejorar la precisión.
Competiciones
CASP13 En diciembre de 2018, AlphaFold 1 ocupó el primer lugar en la clasificación general de la 13.ª Evaluación crítica de técnicas para la predicción de la estructura de proteínas (CASP).
El programa era capaz de predecir más correctamente las estructuras consideradas más difíciles por los organizadores, para las que no había estructuras de proteínas con una secuencia parcialmente similar. AlphaFold generó la mejor predicción para 25 de 43 proteínas en esta clase, logrando una puntuación media de 58,9 en la prueba de distancia global por delante de los 52,5 y 52,4 obtenidos por los siguientes mejores equipos, que también utilizaban el aprendizaje profundo para estimar las distancias de contacto.Wei Zheng et al,Deep-learning contact-map guided protein structure prediction in CASP13, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 87(12) 1149–1164 ; and slides La puntuación general de AlphaFold en todos los objetivos fue de 68,5.
En enero de 2020, se publicó código de demostración de AlphaFold 1 como código abierto en GitHub, pero, como se indica en el archivo de instrucciones adjunto, solo se puede utilizar para los datos de CASP13, y no para predecir la estructura de cualquier proteína.
CASP14 En noviembre de 2020, la nueva versión de DeepMind, AlphaFold 2, ganó CASP14, con los mejores resultados en 88 de las 97 predicciones. En la medida de distancia global (GDT), el programa logró una puntuación media de 92,4 sobre 100,Para conseguir una puntuación de 92,5, al menos 70 % de la estructura debe ser correcta dentro de una precisión de 1 Å y, al menos 85 %, a una precisión de 2 Å. un nivel de precisión comparable al obtenido experimentalmente con la cristalografía de rayos X. Dos años antes, en CASP13, AlphaFold 1 solo había alcanzado este nivel de en dos de todas sus predicciones; en 2020, 88 % de las predicciones obtuvieron una puntuación media de más de 80, que ascendió a 87 en los casos clasificados como difíciles.
En lo que concierne a la raíz del error cuadrático medio (RMSD) de la posición de los átomos de carbono alfa de la cadena principal de la proteína, cantidad muy sensible a las desviaciones atípicas muy amplias, el 88 % de las predicciones de AlphaFold 2 tenían un valor de 4 Å. Un 76 % y 46 % de las predicciones lograron RMSD menores de 3 y 2 Å respectivemente. La RMSD media de las predicciones fue de 2,1 Å. AlphaFold 2 también logró predicciones correctas para las cadenas laterales de los aminoácidos
Los modelos generados por AlphaFold 2 sirvieron además para determinar cuatro estructuras que hasta entonces no se habían podido elucidar de novo con métodos experimentales. Una de ellas era la de la Af1503, una proteína de membrana estudiada durante diez años. En estos cuatro casos, los modelos de AlphaFold se usaron como punto de partida para el método de reemplazo molecular, que requiere una similitud estructural entre el modelo y la estructura real.Andriy Kryshtafovych (30 November 2020), Experimentalists: Are models useful?