El gen LYST de lysosomal trafficking regulator, regulador de tráfico lisosomal, también conocido como CHS; CHS1, codifica una proteína que regula el tráfico proteico intracelular en los endosomas y está involucrado en la pigmentación. Las mutaciones en este gen están asociadas con el síndrome de Chediak-Higashi (CHS), un trastorno de almacenamiento lisosomal. El splicing alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción(isoformas de ARNm), aunque la naturaleza completa de algunas de estas variantes no ha sido determinada.
Estructura del gen El número de exones correspondiente al gen LYST de Homo sapiens es de 61, mientras que sus isoformas generadas por el splicing alternativo son aproximadamente 8.
Mapeo del gen Ubicación citogenética: 1q42.3, que es el brazo largo (q) del cromosoma 1 en la posición 42.3. Ubicación molecular: pares de bases 235,661,031 a 235,883,708 en el cromosoma 1 (Homo sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12) (NCBI). miniaturadeimagen|Locus de la mutación del gen LYST en el cromosoma 1 de Homo sapiens.|501x501px Función El gen LYST (también conocido como CHS1) proporciona instrucciones para fabricar una proteína de 429 kDa conocida como el regulador del tráfico lisosómico. Los investigadores creen que esta proteína juega un papel en el transporte (tráfico) de materiales en estructuras llamadas lisosomas. Los lisosomas actúan como centros de reciclaje dentro de las células. Usan enzimas digestivas para descomponer sustancias tóxicas, digerir las bacterias que invaden la célula y reciclar los componentes de las células desgastadas. Aunque la proteína reguladora del tráfico lisosomal participa en la función normal de los lisosomas, se desconoce su función exacta. Los estudios sugieren que esta proteína puede ayudar a determinar el tamaño de los lisosomas y regular su movimiento dentro de las células.
La proteína codificada contiene varios dominios distintos implicados en diferentes aspectos del tráfico vesicular: ARM / HEAT, PH, BEACH y WD-40.
Mutaciones
Variantes comunes Posición de la variante: 1563
Tipo de variante: enfermedad
Cambio de residuos: de arginina (R) a histidina (H) en la posición 1563 (R1563H, p.Arg1563His).
Propiedades físico-químicas: cambio de tamaño grande y básico (R) a mediano y polar (H)
Información de la secuencia
Posición de variante: 1563
Longitud de la secuencia de proteína: 3801
Ubicación en la secuencia: GSKALMIQVWADPHNATLIF R VCMDSNDDMKAVLLAQVESQ
Posición de la variante: 1999
Tipo de variante: Enfermedad Cambio de residuos: de valina (V) a aspartato (D) en la posición 1999 (V1999D, p.Val1999Asp). Propiedades fisicoquímicas: cambio de tamaño mediano e hidrofóbico (V) a mediano y ácido (D).
Información de la secuencia
Posición variante: 1999 Longitud de la secuencia de proteína: 3801 Ubicación en la secuencia: GQLTPMPREVCRSFVKIIAE V LGSPPDLELLTIIFNFLLAV.
Posición de la variante: 1397
Tipo de variante: Enfermedad Cambio de residuos: de fenilalanina (F) a valina (V) en la posición 1397 (F1397V, p.Phe1397Val). Propiedades físico-químicas: cambio de tamaño grande y aromático (F) a tamaño mediano e hidrofóbico (V)
Información de secuencia
Posición variante: 1397 Longitud de la secuencia de proteína: 3801 Ubicación en la secuencia: LGILKIIESDTTMSPSQYLT F PLLHAPNLSNGVSSQKYPGI.
Casos clínicos. Síndrome Chediak-Higashi,tipo infantil
Nagle et al. (1996) identificaron homocigosidad para una deleción en una sola base perteneciente al codón 489 del gen LYST en un niño con el tipo infantil del síndrome de Chediak-Higashi (214500). La eliminación derivó en un cambio de marco de lectura y una terminación de la traducción de forma prematura en el codón 566. En una niña de 1 año con CHS infantil típica manifestada por albinismo oculocutáneo "parcial", fotofobia e inclusiones citoplásmicas en sus glóbulos blancos, Nagle et al. (1996) encontraron una mutación en el marco de lectura, una duplicación de una sola base en el codón 40, GCA en GGCA. La misma mutación había sido identificada previamente por Barbosa et al. (1996). Nagle et al. (1996) aún no habían identificado la segunda mutación en este paciente que presumiblemente era un heterocigoto compuesto. En una descendencia de primos hermanos, la muestra 1 de las familias utilizadas por Fukai et al. (1996) para mapear el gen, Karim et al. (1997) encontraron homocigosidad por descenso para una inserción de una base (adenina) en los codones lys633 / lys634 (en un grupo de 6 residuos de adenina). La inserción dio como resultado un cambio de marco de lectura y una terminación de la traducción prematura en el codón 638. Los padres fueron heterocigotos para la mutación. El paciente era un niño beduino kuwaití con CHS infantil grave típico, con cabello plateado y albinismo oculocutáneo, infecciones piógenas recurrentes, linfadenopatía cervical, hepatoesplenomegalia, neutropenia, trombocitopenia leve e IgG sérica baja. Karim et al. (1997) encontraron una mutación del marco de lectura en el gen LYST en un niño turco con CHS severa típica de la infancia. Sus padres fueron primos hermanos. Él era homocigoto para una única eliminación de base (adenina) dentro del codón tyr 3197 (TAT), lo que resultó en un cambio de marco de lectura y terminación de traducción en el codón 3258.
Síndrome Chediak-Higashi,tipo adulto.
En un varón adulto con síndrome de Chediak-Higashi de inicio tardío (214500), Nagle et al. (1996) encontraron homocigosidad para una transición de C a T en el codón 1103, CGA a TGA, dando como resultado una mutación sin sentido.
Fenotipos (Modelos de ratón de la enfermedad humana).
Composición alélica: LYSTbg/LYSTbg (Homocigoto)
Neoplasma Susceptibilidad tumoral alterada
Línea tumoral modificada para ser sensible a la citotoxicidad de células NK trasplantada en los mutantes resulta en el incremento de la tasa de crecimiento, tiempo de inducción más rápido y una mayor capacidad metastásica del tumor.
Aumento de la incidencia de tumores inducidos
Mutantes trasplantados con leucemias inducidas viral y químicamente desarrollan palpable y progresivo crecimiento de tumores más rápido y a una frecuencia más alta que los controles heterocigotos.
Pigmentación Morfología anormal de los melanocitos
todos los ratones muestran gránulos de melanina gigantes e irregulares en los melanocitos de la retina y la coroides; no observado en ratones de control.
Morfología anormal del melanosoma
a diferencia de los ratones de control donde los gránulos de eumelanina maduros de la piel, el pelo y los ojos son pequeños, ovoides, profundamente pigmentados y 1-2 micras de diámetro, los gránulos de melanina gigantes presentes en ratones mutantes son muy irregulares y 2-10 micras de diámetro
los melanosomas son obviamente agrandados y, a menudo, agregados
Forma anormal del gránulo de melanina del eje del pelo
todos los ratones muestran gránulos de melanina gigantes e irregulares en la médula y la corteza del pelo; no observado en ratones de control.
Morfología celular Morfología lisosómica anormal
Se detectan lisosomas anormales con altos niveles de actividad de fosfatasa ácida en 15 de los 23 tejidos examinados, incluidos el hígado, el riñón, el páncreas, la corteza cerebral, el cerebelo, la médula espinal, la médula ósea, la sangre periférica, el yeyuno y la glándula tiroides suprarrenal. , gástricas, lagrimales, glándulas submaxilares y glándulas sudoríparas de la almohadilla plantar • los lisosomas anómalos se agrandan, a menudo tienen un tamaño y una forma más variables y muestran una tendencia a agregarse
la extensión de la anomalía varía de un tejido a otro y dentro de las células de un tejido dado, que van desde la ampliación extensa y la agregación de lisosomas en el hígado hasta un ligero aumento de tamaño en las glándulas sudoríparas de la almohadilla plantar
las alteraciones más llamativas ocurren en las células del parénquima hepático, las células del túbulo proximal del riñón, las células de Purkinje del cerebelo y los granulocitos de la médula ósea y la sangre periférica; no se detectó actividad de fosfatasa ácida en los melanocitos del ojo y la piel donde los gránulos de melanina no se han establecido como lisosomas
La microscopía electrónica de hígado y riñón reveló lisosomas agrandados que contienen numerosas inclusiones lipídicas
no se detectan alteraciones en la morfología lisosomal en el músculo estriado, el duodeno, el esófago, el epidídimo, el bazo o el nódulo del bazo
los mutantes exhiben fusión de lisosomas recién formados en los promocitos y progranulocitos neutrófilos y en monocitos, neutrófilos y eosinófilos maduros, lo que resulta en menos lisosomas, pero muy agrandados
las alteraciones más llamativas ocurren en las células del parénquima hepático, las células del túbulo proximal del riñón, las células de Purkinje del cerebelo y los granulocitos de la médula ósea y la sangre periférica; no se detectó actividad de fosfatasa ácida en los melanocitos del ojo y la piel donde los gránulos de melanina no se han establecido como lisosomas
La microscopía electrónica de hígado y riñón reveló lisosomas agrandados que contienen numerosas inclusiones lipídicas
no se detectan alteraciones en la morfología lisosomal en el músculo estriado, el duodeno, el esófago, el epidídimo, el bazo o el nódulo del bazo
los mutantes exhiben fusión de lisosomas recién formados en los promocitos y progranulocitos neutrófilos y en monocitos, neutrófilos y eosinófilos maduros, lo que resulta en menos lisosomas, pero muy agrandados.
Acumulación de lisosomas gigantes en células de túbulos renales / riñones
los mutantes estimulados por andrógenos exhiben una acumulación de lisosomas que contienen glucuronidasa gigante en células de túbulo cerca del límite crotomedular del riñón
Disminución de la secreción de enzima lisosómica
los mutantes secretan menos unidades de glucuronidasa, beta-galactosidasa y hexosaminidasa que los controles
los mutantes tratados con andrógenos secretan solo 1/3 a 1/4 de la cantidad de enzimas lisosómicas anteriores como controles
Acumulación de proteína lisosomal
Los mutantes estimulados por andrógenos exhiben una acumulación de las enzimas lisosómicas, beta-glucuronidasa, beta-galactosidasa y N-acetil-beta-D-glucosaminidasa (hexosaminidasa) en los riñones, lo que indica un proceso defectuoso de extrusión de enzimas lisosómicas a través de la membrana plasmática de células del túbulo renal.
Sistema inmune Morfología eosinófila anormal
todos los ratones muestran gránulos gigantes en eosinófilos de sangre periférica y médula ósea; no observado en ratones de control
gránulos gigantes se encuentran en un pequeño porcentaje de células, generalmente solo 1 o 2 dentro de una célula
los gránulos gigantes son muy irregulares y contienen cantidades excesivas de "cristaloides" agrupados.
Morfología neutrofílica anormal
todos los ratones muestran gránulos gigantes en neutrófilos a partir de sangre periférica y médula ósea; no observado en ratones de control
gránulos gigantes se encuentran en un pequeño porcentaje de células, generalmente solo 1 o 2 dentro de una célula
Morfología anormal de los linfocitos
todos los ratones muestran gránulos gigantes en linfocitos de sangre periférica y médula ósea, con una densidad interna; no observado en ratones de control
gránulos gigantes se encuentran en un pequeño porcentaje de células, generalmente solo 1 o 2 dentro de una célula
Citotoxicidad mediada por células asesinas naturales dañadas
Las células del bazo no pueden lisar una variedad de objetivos sensibles a las células asesinas naturales, lo que indica una alteración de la citólisis de NK
la actividad de lisis de las células asesinas naturales hacia las células tumorales está alterada
Disminución de la citólisis de las células T citotóxicas