thumb|350px|El gen de la calvicie es epistático a aquellos para cabello rubio o pelirrojo. El fenotipo calvo reemplaza los genes del color de pelo y por lo tanto sus efectos no son aditivos. Epistasis es el fenómeno del efecto de un gen dependiente de la presencia de uno o más genes modificadores', el perfil genético. De esta manera, mutaciones epistáticas tienen diferentes efectos en combinación que individualmente. Originalmente era un concepto de Genética pero hoy en día es utilizado en Bioquímica, Biología computacional y Biología evolutiva. Se origina a partir de interacciones ya sea entre genes o sin ellos culminando en efectos no aditivos. La epistasis tiene una gran influencia en la forma del paisaje evolutivo, lo que conlleva a profundas consecuencias para la evolución y la adaptabilidad evolutiva de caracteres fenotípicos.

Historia El entendimiento de la epistasis ha cambiado considerablemente a través de la historia de la genética y también el uso de ese término. En modelos tempranos de la selección natural creados a principios del , cada gen era considerado que hacía su contribución característica al físico contra el promedio de los otros genes. Algunos cursos introductores todavía enseñan genética de poblaciones de esta forma. Debido a la forma en que se desarrolló la ciencia de genética de poblaciones, genetistas evolutivos han pensado que epistasis es la excepción. Sin embargo, en general, la expresión de cualquier alelo depende de manera complicada de muchos otros alelos.

En genética clásica, si los genes A y B mutan, cada mutación por sí misma produce un efecto único fenotípico pero las mutaciones de ambos en conjunto muestran el mismo fenotipo que la mutación del gen A, el gen A es epistático y el gen B es hipostático. Por ejemplo, el gen para el patrón de la calvicie masculina es epistático al gen del color rojo del cabello. En este sentido, la epistasis se puede contrastar con la dominancia genética la cual es una interacción entre alelos del mismo locus del gen. A medida que se desarrolla el estudio de la genética y con la ayuda de la biología molecular, la epistasis comenzó a ser estudiada en relación con el Quantitative Trait Loci (locus de un carácter cuantitativo) y herencia poligénica.

Los efectos de los genes son, hoy en día, comúnmente cuantificables midiendo la magnitud de un fenotipo (ej. altura, pigmentación o crecimiento) o por mediciones bioquímicas analizando actividad proteica (ej. uniones o catálisis). Modelos computacionales y de biología evolutiva cada vez más sofisticados buscan describir los efecto de la epistasis a escala de todo el genoma y sus consecuencias para la evolución.

Como la identificación de pares epistáticos es complicada en términos computacionales y estadísticos, también hay estudios que intentan priorizar los pares epistáticos.

Clasificación thumb|450px|Los valores de un Quantitive trait con dos mutaciones aisladas (Ab y aB) o combinadas (AB). Las barras contenidas en la zona gris indican el valor de la combinación de caracteres bajo diferentes circunstancias epistáticas. El panel superior indica la epistasis entre mutaciones benéficas (azul). El panel inferior muestra la epistasis entre mutaciones perjudiciales. thumb|250px|Como las mutaciones son, en promedio, perjudiciales, mutaciones aleatorias de un organismo disminuyen su aptitud. Si todas las mutaciones son aditivas, la aptitud disminuiría en proporción al número de mutaciones (línea negra). Cuando mutaciones perjudiciales muestran epistasis negativa (sinérgica), son peores en combinación que individualmente y la aptitud disminuye con el número de mutaciones cada vez más rápido (línea superior roja). Cuando las mutaciones muestran epistasis positiva (antagónica), los efectos de las mutaciones son menos severos en combinación que individualmente y la aptitud disminuye a menor velocidad (línea inferior azul).Ridley M (2004) Evolution, 3rd edition. Blackwell Publishing.Charlesworth B, Charlesworth D (2010) Elements of Evolutionary Genetics. Roberts and Company Publishers.

La terminología de la epistasis puede variar entre campos científicos. Genetistas usualmente se refieren al wild type y alelos mutantes donde la mutación en implícitamente perjudicial y hablan en términos de mejoras genéticas, letalidad sintética y supresores genéticos. Contrariamente, un bioquímico se centra más en mutaciones benéficas y establece explícitamente el efecto de una mutación utilizando términos como señal epistática recíproca y mutación compensatoria. Adicionalmente, hay diferencias cuando se analiza la epistasis de un gen específico (bioquímica) y epistasis en genomas haploides o diploides (genética). En general, la epistasis se usa para denotar la desviación de la 'independencia' de los efectos de diferentes loci genéticos. Puede haber confusiones debido a las diferentes interpretaciones de 'independencia' entre las diferente ramas de la biología. Las siguientes clasificaciones intentan cubrir varios términos y cómo se relacionan entre ellos.

Aditividad Dos mutaciones son consideradas puramente aditivas si el efecto de la doble mutación es igual a la suma de los efectos de las mutaciones individuales. Esto ocurre cuando los genes no interactúan entre ellos, por ejemplo, actuando a través de rutas metabólicas diferentes. Los caracteres aditivos simples fueron estudiados temprano en la historia de la genética. Sin embargo, son relativamente raros ya que la mayoría de los genes presentan interacción epistática en algún nivel.

Epistasis de magnitud Cuando la doble mutación tiene un fenotipo más apto que el esperado por los efectos de las mutaciones individuales, se llama epistasis positiva. La epistasis positiva entre mutaciones benéficas genera más aptitud en funcionamiento que lo esperado. La epistasis positiva con mutaciones perjudiciales protege contra los efectos negativos y causan menor pérdidas de aptitud.

Por otra parte, cuando dos mutaciones en conjunto conducen a un fenotipo menos apto de lo esperado por los efectos individuales, se llama epistasis negativa. La epistasis negativa entre mutaciones benéficas genera menores mejoras de aptitud de lo esperado, mientras que la epistasis negativa entre mutaciones perjudiciales causan pérdidas de aptitud más grandes que las aditivas.

Cuando el efecto en la aptitud de dos mutaciones es más radical de los esperado que de sus efectos individuales, se le llama epistasis sinérgica. La situación opuesta, cuando la diferencia de aptitud entre el doble mutante y el wild type es más pequeña que lo esperado de los efectos de las dos mutaciones individuales, se le llama epistasis antagónica. Por lo tanto, para mutaciones perjudiciales la epistasis negativa es también sinérgica mientras que la epistasis positiva en antagónica. Opuestamente, para mutaciones convenientes, la epistasis positiva es sinérgica mientras que la negativa es antagónica.

El término mejoramiento genético a veces se utiliza cuando un doble mutante (perjudicial) tiene un fenotipo más severo que los efectos aditivos de las mutaciones individuales. Una epistasis positiva fuerte a veces se le llama por creacionistas como complejidad irreducible (aunque la mayoría de los ejemplos están identificado erróneamente).

Epistasis de seña La epistasis de seña ocurre cuando una mutación tiene el efecto opuesto cuando está presente otra mutación. Esto ocurre cuando una mutación que es perjudicial por sí misma puede aumentar el efecto de una mutación benéfica en particular. Por ejemplo, un cerebro grande y complejo es una pérdida de energía sin varios órganos sensoriales, sin embargo, estos órganos pueden ser más útiles si el cerebro del organismo es capaz de procesar la información.

En el extremo, epistasis de seña recíproca ocurre cuando dos genes dañinos son benéficos en conjunto. Por ejemplo, producir una toxina por sí sola puede matar una bacteria y producir un exportador de toxina por sí solo es un gasto de energía, pero producir ambos mejora la aptitud ya que mata otros organismos competitivos.

Epistasis de seña recíproca conlleva a la supresión genética donde dos mutaciones perjudiciales son menos dañinas juntas que cualquiera de ellas por separado, ej. una compensa por la otra. Este término también aplica a la epistasis de seña donde el doble mutante tiene un fenotipo intermedio entre aquellos con solo una mutación, en tal caso el fenotipo más severo con la mutación es suprimida por la otra mutación o condición genética. Por ejemplo, en organismos diploides, un fenotipo mutante hipomórfico (o pérdida de función parcial) puede ser suprimido eliminando una copia del gen que actúa en oposición a la misma ruta. En este caso, el segundo gen es descrito como "supresor dominante" del mutante hipomórfico; dominante porque el efecto es visto cuando una copia del gen supresor wild type está presente (ej. también en heterocigotos). Para la mayoría de los genes, el fenotipo de la mutación supresora heterocigota por sí sola sería el wild type (porque la mayoría de los genes son haploinsuficientes), de tal manera que el fenotipo del doble mutante (suprimido) es promedio entre aquellos con solo una mutación.

Cuando dos mutaciones son viables pero letales en combinación, se llama letalidad sintética o no complementación disociada.http://www.sci.sdsu.edu/~smaloy/MicrobialGenetics/topics/rev-sup/synthetic.html "Synthetic Lethal Mutations." Retrieved on 2010-01-27.

Organismos haploides En un organismo haploide con genotipo (en dos loci) ab, Ab, aB o AB, podemos pensar que diferentes formas de epistasis afectan la magnitud del fenotipo por mutación individual (Ab y aB) o en combinación (AB).

Tipo de interacción ab Ab aB AB Sin epistasis (aditiva)  0 1 1 2 AB = Ab + aB + ab  Epistasis positiva (sinérgica) 0 1 1 3 AB > Ab + aB + ab  Epistasis negativa (antagónica) 0 1 1 1 AB < Ab + aB + ab  Epistasis de seña 0 1 -1 2 AB tiene el signo opuesto a Ab o a aB Epistasis de seña recíproca 0 -1 -1 2 AB tiene el signo opuesto a Ab y a aB

Organismos diploides La epistasis en organismos diploides es más complicada debido a la presencia de dos copias de cada gen. La epistasis puede ocurrir entre loci, pero también, puede haber interacciones entre las dos copias de cada locus en heterocigotos. Para un sistema con dos locus y con dos alelos hay ocho tipos independientes de interacciones de genes.https://books.google.com/books/about/An_introduction_to_genetic_statistics.html?id=ouVMaaaaMaaJ

Locus A aditivo Locus B aditivo Locus A dominante Locus B dominante aaaAAAaaaAAAaaaAAAaaaAAA bb10–1bb111bb–11–1bb–1–1–1 bB10–1bB000bB–11–1bB111 BB10–1BB–1–1–1BB–11–1BB–1–1–1 Aditiva por epistasis aditiva Aditiva por epistasis dominante Dominante por epistasis aditiva Dominante por epistasis dominante aaaAAAaaaAAAaaaAAAaaaAAA bb10–1bb10–1bb1–11bb–11–1 bB000bB–101bB000bB1–11 BB–101BB10–1BB–11–1BB–11–1

Causas genéticas y moleculares

Aditividad Este puede ser el caso cuando varios genes actúan en paralelo con el mismo objetivo. Por ejemplo, cuando un organismo necesita fósforo, varias enzimas que degradan diferentes compuestos fosforilados del medio pueden actuar con aditividad para incrementar la cantidad de fósforo disponible para el organismo. Sin embargo, inevitablemente llega un punto en el cual el fósforo ya no es un factor limitante de crecimiento y reproducción y por lo tanto mejoras adicionales en el metabolismo del fósforo tienen poco o ningún efecto (epistasis negativa). Algunos grupos de mutaciones especialmente aditivas dentro han sido descubiertas dentro de algunos genes. Hoy en día se considera que aditividad estricta es una excepción en vez de una regla, ya que muchos genes interactúan con cientos o miles de otros genes.

Epistasis entre genes