La intoxicación por paracetamol es causada por el uso excesivo o sobredosis de la droga analgésica paracetamol. Originando principalmente lesiones hepáticas, la intoxicación por paracetamol es una de las causas más comunes de envenenamiento a nivel mundial. En los Estados Unidos y en el Reino Unido es la causa más común de fallo hepático agudo.

Es posible que los individuos que se vean afectados por la intoxicación por paracetamol no tengan síntoma alguno en las primeras 24 horas post sobredosis. Otros individuos pueden tener malestares no específicos, tales como dolor abdominal y náusea. Conforme la enfermedad avanza, se pueden desarrollar síntomas de fallo hepático, tales como: baja azúcar sanguínea, bajo pH sanguíneo, propensión a hemorragias y encelopatía hepática. Algunos de los casos de intoxicación por paracetamol desaparecerán por sí mismos, sin embargo, existe la probabilidad de que los casos sin tratar culminen en la muerte del individuo afectado.

El daño hepático, o hepatotoxicidad, no es consecuencia del consumo del paracetamol en sí, sino la consecuencia de la producción del metabolito N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), el cual agota la reserva del antioxidante hepático glutatión, lo cual daña las células hepáticas, pudiendo causar así fallo hepático.Metabolism of acetaminophen (paracetamol), acetanilide and phenacetin Los factores de riesgo para la toxicidad son los siguientes: ingesta excesiva y crónica de alcohol, ayuno, anorexia nerviosa y el uso de fármacos tales como isoniazida.

El objetivo principal del tratamiento es la eliminación del paracetamol en el cuerpo y el reemplazo del glutatión agotado. El carbón activado puede ser utilizado para aminorar la absorción del paracetamol, si el paciente se presenta para la aplicación del tratamiento apenas se ha llevado a cabo la sobredosis; el antídoto acetilcisteína actúa como un precursor del glutatión, ayudando así al cuerpo a regenerar el mismo de manera suficiente como para prevenir daño hepático. N-acetilcisteína también puede neutralizar el NAPQI por sí misma. En caso de haber daño hepático severo se requiere un trasplante de hígado. Los pacientes que reciben tratamiento en una etapa temprana tienen una buena probabilidad de recuperarse, mientras que los pacientes que han desarrollado anormalidades en el funcionamiento hepático, tienden a tener un mal desenlace. Los esfuerzos para la prevención de la sobredosis por paracetamol incluyen la limitación en cuanto a la venta del fármaco y la combinación del mismo con metionina, la cual se convierte en glutatión en el hígado.

Síntomas y señales de la enfermedad Los síntomas de la intoxicación por paracetamol ocurren en tres fases. La primera fase comienza horas después de la sobredosis y consiste en los siguientes síntomas: náusea, vómito, sudoración y palidez. Los pacientes afectados no tienden a desarrollar dichos síntomas sino hasta después de unas 24 horas post envenenamiento. En casos poco convencionales, tras sobredosis masivas, los pacientes pueden desarrollar síntomas relacionados con acidosis metabólica y coma durante las primeras horas del envenenamiento.

La segunda fase ocurre entre las 24 y 72 horas posteriores a la sobredosis y consiste principalmente en síntomas relacionados con un incremento del daño hepático. En general, el daño se lleva a cabo en los hepatocitos mientras se metaboliza el paracetamol. El paciente puede experimentar dolor en el cuadrante derecho superior. El daño hepático creciente tiende a alterar los marcadores bioquímicos del funcionamiento hepático tales como: INR y aumento de los niveles de las transaminasas hepáticas ALT y AST. Durante esta fase el paciente puede experimentar fallo hepático agudo causado por síndrome hepatorenal o bien síndrome de disfunción de órganos múltiples. En algunos casos, el fallo hepático agudo tiende a ser la principal manifestación clínica de la intoxicación; en esos casos se ha asumido que el metabolismo tóxico NAPQI se produce en mayor cantidad en los riñones que en el hígado.

La tercera fase de la intoxicación se presenta entre el tercer y el quinto día post sobredosis y es caracterizado por necrosis hepática masiva, la cual desencadena fallo hepático con complicaciones tales como: defectos de coagulación, hipoglicemia, fallo renal, encefalopatía hepática, edema cerebral, sepsis, fallo múltiple de órganos y la muerte. Si el paciente sobrevive a la tercera fase, la necrosis hepática sigue su curso y la funcionalidad tanto hepática como renal vuelve a la normalidad en cuestión de algunas semanas. La severidad de la intoxicación por paracetamol depende de la dosis y de si el paciente recibe un tratamiento adecuado.

Causa La dosis tóxica de paracetamol es altamente variable, por lo general la dosis máxima para un adulto saludable es de 3 gramos, al ser administrado el fármaco en dosis mayores se corre el riesgo de intoxicación. En un adulto, dosis únicas sobre los 10 gramos o bien 200 mg/kg de masa corporal, tienden a tener un alto grado de probabilidad de causar intoxicación; también puede ocurrir cuando el consumo de múltiples dosis pequeñas, rebasan los niveles máximos permitidos por día. Al consumir un dosis de 1 gramo de paracetamol cuatro veces al día durante un periodo de dos semanas, los pacientes pueden esperar un incremento en los niveles hepáticos de alanina transaminasas de aproximadamente tres veces el nivel convencional; sin embargo es poco probable que este régimen de consumo cause fallo hepático. Estudios han demostrado que la presencia de niveles de citotoxicidad significativos en pacientes que han consumido dosis superiores a las convencionales por periodos de 3 a 4 días, es un hecho poco común. La sobredosis aguda de paracetamol en los infantes rara vez causa enfermedad o la muerte y es extremadamente poco común el que estos lleguen a niveles en los cuales requieran tratamiento, siendo la mayor causa de intoxicación en los niños la ingesta crónica de dosis mayores a la convencional. Las dosis intravenosas tienen que ser menores a las que se administran vía oral, fuera de ello todo lo demás debe ser igual. En individuos poco convencionales la intoxicación por paracetamol puede verse ocasionada por el uso convencional del fármaco, esto puede ser debido a diferencias idiosincrásicas en la expresión y actividad de ciertas enzimas en una de las distintas vías metabólicas que se relacionan con el fármaco.

Factores de riesgo Un número de factores pueden incrementar potencialmente el riesgo de la intoxicación por paracetamol. El consumo crónico y excesivo del alcohol puede inducir CYP2E1, lo cual incrementa la toxicidad potencial del paracetamol. En un estudio conducido en pacientes con daño hepático, el 64% reportó ingesta de alcohol en cantidades superiores a los 80 gramos diarios, mientras que el 35% reportó una ingesta de 60 gramos diarios o menos. El que el alcohol deba de ser considerado como un factor de riesgo es un asunto de debate por parte de algunos toxicólogos clínicos. Para los consumidores crónicos del alcohol, la ingesta aguda de alcohol al momento de la sobredosis puede tener un efecto protector, mientras que para los consumidores no crónicos, no lo tiene.

El ayuno es un factor de riesgo, posiblemente debido al agotamiento de las reservas hepáticas de glutatión. El uso concomitante del inhibidor de CYP2E1, isoniazida, incrementa el riesgo de hepatotoxicidad, a pesar de que se desconoce si la inducción de 2E1 se relaciona a la hepatotoxicidad en este caso. El uso concomitante de otros fármacos que inducen enzimas CYP, tales como carbamazepina, fenitoína y barbitúricos, se han reportado como factores de riesgo. Fisiopatología

La fisiopatología de la hepatotoxicidad por paracetamol se centra en la producción del metabolito reactivo N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) a través de las enzimas del citocromo P450, principalmente la isoenzima CYP2E1. En condiciones de sobredosis, las vías metabólicas normales de fase II (sulfatación y glucuronidación) se saturan, lo que provoca un agotamiento crítico de las reservas intracitoplasmáticas de glutatión reducido (GSH). Al no poder ser neutralizado, el NAPQI se une de forma covalente a las proteínas mitocondriales de los hepatocitos, desencadenando una cascada de estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y, finalmente, necrosis centrolobulillar masiva.

La presentación clínica de la intoxicación suele ser engañosa, dividiéndose en cuatro estadios que pueden comenzar con síntomas inespecíficos como náuseas y vómitos, progresando hacia una aparente "fase de latencia" donde los niveles de transaminasas comienzan a elevarse antes de la falla hepática fulminante. La eficacia de la N-acetilcisteína (NAC) como antídoto es tiempo-dependiente; su administración es prácticamente 100% efectiva si se inicia dentro de las primeras 8 horas post-ingesta, ya que actúa restaurando los depósitos de glutatión y facilitando la destoxificación directa del NAPQI

Investigaciones recientes han puesto énfasis en las sobredosis "escalonadas" o crónicas, donde el paciente ingiere dosis supraterapéuticas durante varios días. En estos casos, el uso del Nomograma de Rumack-Matthew —herramienta estándar para decidir el tratamiento en ingestas únicas— no es aplicable, lo que complica el diagnóstico y aumenta el riesgo de mortalidad. Se ha observado que estos pacientes suelen presentar una mayor incidencia de fallo multiorgánico y requieren protocolos de tratamiento con NAC más prolongados basados en la resolución de la lesión hepática bioquímica en lugar de un tiempo fijo

miniaturadeimagen|250x250px|Main pathways of paracetamol metabolism (click to enlarge). The pathway leading to NAPQI is shown in red. Cuando se ingiere en dosis terapéuticas normales, el paracetamol ha demostrado ser seguro, dado que al seguir las indicaciones sobre dosificación terapéutica, el fármaco se convierte mayoritariamente en metabolitos no tóxicos a través del metabolismo de fase II mediante la conjugación con sulfato y glucorónido, siendo una pequeña porción oxidada a través del sistema enzimático p450. Los citocromos p450 2E1 y 3A4 convierten aproximadamente 5% del paracetamol a un metabolismo intermediario altamente reactivo, conocido como N-acetil-p-benzoquinonaimina (NAPQI). Bajo condiciones convencionales, el NAPQI se descodifica mediante la conjugación con glutatión para así formar cisteína y conjugados de ácido mercaptúrico.

En caso de haber una sobredosis de paracetamol, las vías de sulfato y glucorónido se saturan y más paracetamol se desvía al sistema de citocromo p450 para producir NAPQI. Como resultado de lo anterior, las reservas hepatocelulares de glutatión se agotan debido al incremento en la demanda del mismo; NAPQI por ende permanece en su forma tóxica dentro del hígado y reacciona con moléculas de la membrana celular, lo cual provoca daño y muerte hepatocítica, desencadenando a la larga en necrosis hepática aguda. En estudios animales, el glutatión hepático debe de estar por debajo del 70% del nivel normal para que pueda ocurrir la hepatotoxicidad.

Diagnóstico