El síndrome de Klinefelter (SK) o 47,XXY es la caracterización clínica de una mutación cromosómica que afecta a varones y que incluye, entre otras manifestaciones, hipogonadismo hipergonadotrópico, ginecomastia, dificultades en el aprendizaje e infertilidad. Es la enfermedad genética más común en varones, con una incidencia de 1 en cada 660 nacimientos. Algunos no presentan síntomas y no saben que padecen esta enfermedad hasta la edad adulta al presentarse infertilidad.
El sexo está determinado por los cromosomas sexuales: cromosoma Y y cromosoma X. Los machos tienen los cromosomas sexuales XY (46,XY) y las hembras, los cromosomas sexuales XX (46,XX). En el síndrome de Klinefelter, el macho cuenta, como mínimo, con un cromosoma X extra, dando lugar en el 75 % de los casos a un cariotipo (47,XXY). No obstante, aproximadamente un 20 % de los casos son mosaicos cromosómicos, con variantes como (48,XXXY), y (49,XXXXY) en el 5 % de los casos. Este síndrome se da debido a la separación incorrecta de los cromosomas homólogos durante las meiosis que dan lugar a los gametos de uno de los progenitores, aunque también puede darse por errores en las primeras divisiones del cigoto dando lugar a un mosaico genético. Constituye la causa más frecuente de hipogonadismo masculino de carácter permanente.
Se cree que el rey Carlos II de España sufrió este síndrome, debido fundamentalmente a los sucesivos matrimonios endogámicos de sus antepasados.
Cuadro clínico thumb|Paciente con síndrome de Klinefelter (46,XY)/(47,XXY).El cuadro clínico del síndrome de Klinefelter se presenta en diversas manifestaciones y complicaciones, varía en ocasiones de un paciente a otro. La principal característica es la infertilidad, así como escroto hipoplásico y en ocasiones criptorquidia o micropene. Los signos externos pueden no ser evidentes y por lo tanto la enfermedad puede tardar en identificarse.
Prenatal Cerca del 40 % de los embarazos con fetos portadores del síndrome de Klinefelter llegan a término. Por lo general, la severidad de las malformaciones somáticas en el síndrome de Klinefelter es proporcional al número extra de cromosomasX presentes. Por ejemplo, pacientes con 49 cromosomas(XXXXY) presentan mayor severidad en retraso mental e hipogonadismo que aquellos pacientes con 48 cromosomas(XXXY).
Manifestaciones físicas Los bebés con síndrome de Klinefelter suelen gatear y comenzar a andar de forma más torpe y tardía que los demás infantes. En promedio, los bebés varones con KS no comienzan a caminar hasta los 18 meses.
Durante la pubertad presentan escasez de vello en la cara y en todo el cuerpo, consecuencia directa de la baja concentración de testosterona, así como gonadotrofinas elevadas. Tienen vello pubiano disminuido, o siguiendo un claro patrón femenino. Presentan escroto hipoplásico (testículos pequeños y poco funcionales), y en ocasiones criptorquidia o micropene.
En la edad adulta presentan una talla elevada y tendencia al sobrepeso; los individuos afectados tienen brazos y piernas largos. Pueden manifestar ginecomastia unilateral o bilateral, que se caracteriza por el desarrollo de pechos en el hombre (tejido mamario agrandado). Esto da a lugar una mayor propensión a padecer cáncer de pecho, alteraciones venarias y osteoporosis. La mayoría de los pacientes son infértiles o con esterilidad por azoospermia y no pueden concebir un hijo sin ayuda de un especialista en fertilidad.
Características psicológicas
Desarrollo cognitivo La literatura médica clásica describe que los pacientes con SK poseen un coeficiente intelectual normal, y solo algunos estudios recientes informan que el coeficiente intelectual de dichos individuos es inferior al promedio. Los niños XXY por lo general aprenden a hablar más tarde que otros en la infancia, lo que evidencia un desempeño intelectual verbal menor al de otros bebés, e incluso, pueden llegar a tener algún grado de dificultad con el lenguaje de por vida. Se ha notificado también que les cuesta más tiempo procesar la información que escuchan, especialmente si se encuentran en ambientes ruidosos y en ocasiones es particularmente difícil para estas personas interpretar los sentimientos de otras personas solamente al escuchar lo que les dicen.
Muchos niños con este síndrome manifiestan baja comprensión lectora: tienen dificultad para comprender lo que leen y a veces dificultades para leer y escribir; sin embargo, al llegar a la edad adulta, la mayoría se desenvuelven como la población promedio, aunque presentan mayor dificultad al realizar trabajos que impliquen mucha lectura y escritura.
Conducta y personalidad Un estudio realizado en 1995 que evaluó las adaptaciones psicosociales en 39 adolescentes con anormalidades cromosómicas demostró que estos sujetos tienden a ser tímidos, reservados, con dificultades para integrarse a un grupo de pares. En una autoevaluación, ellos se describen como sensibles, aprensivos e inseguros. Estos jóvenes también pueden presentar trastornos emocionales como ansiedad, depresión, y tendencia al abuso de sustancias. Sin embargo, estos trastornos no son inconvenientes para que estos jóvenes puedan finalizar sin problemas la educación secundaria, la universidad y otros niveles educativos.
En la vida adulta, la mayoría de los varones con Klinefelter llevan vidas activas, con amigos y familias, como el resto de la población masculina. Tienen carreras y vidas profesionales exitosas y significativas.
Dado que los varones XXY no se ven realmente diferentes y podrían no tener ningún síntoma o tener síntomas leves, suelen ignorar que poseen esta trisomía. Sin embargo, un estudio evidencia que, en algunos casos, en la edad adulta pueden presentar una disminución de la libido así como baja autoestima, debida en la mayoría de los casos a los caracteres femeninos perceptibles por el varón (ginecomastia).
Enfermedades concomitantes Las personas con síndrome de Klinefelter tienen un mayor riesgo de osteoporosis, ginecomastia, la aparición de trombosis y cáncer de mama en comparación con la población general. Sin embargo, el riesgo de cáncer de seno está por debajo del riesgo normal para las mujeres. Esos pacientes son más propensos a enfermedades cardiovasculares dada la prevalencia en anormalidades metabólicas incluyendo dislipidemia y diabetes mellitus tipo2. Se ha demostrado que la hipertensión no está relacionada con el SK.
Etiología alt=Diagrama representando el nacimiento de una célula con cariotipoXXY debido a un evento de no disyunción de un cromosoma X desde un cromosoma Y durante la meiosis I en el padre. Los círculos azules representan células masculinas y los rosas células femeninas. Las barras azules y rosas representan cromosomas X y Y respectivamente.|miniaturadeimagen|Nacimiento de una célula con cariotipoXXY debido a un evento de no disyunción de un cromosoma X desde un cromosoma Y durante la meiosisI en el padre. thumb|Nacimiento de una célula con carotipoXXY debido a un evento de no disyunción en un cromosomaX durante la meioisII femenina.|alt=Diagrama que representa el nacimiento de una célula con carotipoXXY debido a un evento de no disyunción en un cromosomaX durante la meioisII femenina. Los círculos azules representan células masculinas y los rosas células femeninas. Las barras azules y rosas representan cromosomasX y Y respectivamente. El síndrome de Klinefelter no es una condición hereditaria. El exceso de cromosomaX proviene de la madre en aproximadamente la mitad de los casos y del padre en la otra mitad. La edad materna es el único factor de riesgo para el síndrome de Klinefelter: A partir de una edad materna de 40 años, el riesgo de tener un hijo con síndrome de Klinefelter es cuatro veces mayor que en las mujeres menores de 24 años.
La anomalía cromosómica puede originarse también por un error durante las divisiones mitóticas del cigoto, produciendo así los casos de mosaicismo. El cromosoma X adicional en los pacientes con síndrome de Klinefelter a menudo es adquirido por la no disyunción durante la meiosisI maternal o paternal, o la meiosis maternalII (gametogénesis). El error en el proceso de separación de cromosomas durante la división celular se da cuando cromosomas homólogos; en este caso, los cromosomas sexuales X e Y, fallan al separarse, originando gametos (masculinos o femeninos) con 24 cromosomas, debido a dicho cromosoma adicional. Ya sea un espermatozoide con un cromosomaX e Y, o un óvulo con un dos cromosomasX. Fertilizar un óvuloX normal con un espermatozoide XY dará un descendiente XXY (Klinefelter).
Otro mecanismo para retener un cromosoma extra es mediante la no disyunción en la meiosisII en el óvulo. La no disyunción ocurre cuando dos cromátidas hermanas en el cromosoma de sexo (en este caso X y X) no llegan a separarse. Esto produce un óvuloXX que posteriormente será fertilizado por un espermatozoide normal, dando un descendiente XXY (Klinefelter).
En mamíferos con más de un cromosomaX (en el caso de humanos, mujeres), se da la inactivación de uno de los dos cromosomas, de modo que se equipare la carga génica con el hombre. A esto se le conoce como lionización. Esto también ocurre en los varones XXY, aunque hay cierta evidencia que sugiere que algunos genes localizados en las regiones pseudoautosomales de sus cromosomas X presentan correspondencia con su cromosomaY, siendo capaces de expresarse.
Variaciones Existen variaciones del síndrome de Klinefelter, conocidas como poli-X, es decir, que tienes más de un cromosoma X extra. En estos casos la sintomatología puede ser más pronunciada que en los pacientes con síndrome de Klinefelter típico (47,XXY). Por lo general, se presentan convulsiones en la infancia, estrabismo, problemas intestinales como estreñimiento, e infecciones en los oídos.
48,XXYY Los varones con este cariotipo llegan a ser muy altos, con piernas muy largas; lo que puede resultar en úlceras y várices en las mismas. Tienen poco vello corporal, testículos y pene pequeño, hipogonadismo hipergonadotrópico y ginecomastia. Son propensos a enfermedades vasculares.
Su coeficiente intelectual se encuentra en el rango de los 60 a 80 puntos, por lo que presentan un retraso en el habla y déficits en el ámbito académico, conductual, y social. Un estudio publicado en 2005 comparando las habilidades verbales de sujetos 47,XXY y 48,XXYY, demostró que los varones 48,XXYY tienen un coeficiente verbal significativamente más bajo.
En el ámbito conductual, son extremadamente tímidos, aunque pueden llegar a ser agresivos e impulsivos. Tienen la tendencia a tener mayores problemas de hiperactividad, agresión y depresión en comparación con los varones 46,XY o incluso 47,XXY.
48,XXXY Quienes tienen este cariotipo presentan hipertelorismo ocular, un puente nasal plano, y son de baja estatura. Los huesos de sus brazos pueden estar conectados de manera inusual, a lo que se le conoce como sinostosis radioulnar, o presentar clinodactilia, es decir que el dedo meñique se encuentra curvado hacia adentro.
Su coeficiente intelectual estará entre los 40 y 60 puntos, lo que se hará evidente al tener un severo retraso en el habla. Consistente con ello, son sujetos inmaduros, considerados incluso pasivos, cooperativos y no agresivos.
49,XXXXY Estos individuos presentan el fenotipo más severo. Además de los síntomas visibles en los otros cariotipos, una de las principales manifestaciones en este caso es microcefalia, muy baja estatura, hipertelorismo ocular, puente nasal plano, y arco plantar alto. Las cámaras cardiacas no se forman adecuadamente, lo que trae como consecuencia, defectos cardiacos.
El coeficiente intelectual de estas personas será ente 20 y 60. Conductualmente son sujetos tímidos y amigables. Ocasionalmente pueden ser irritables, con cambios drásticos en el temperamento, poca tolerancia a la frustración y dificultades para cambiar de rutina.
Patogenia