miniaturadeimagen|300px|Estructura del determinante antigénico de la proteína CD20 (en verde), unido a la región FAB de rituximab (en azul). Esta estructura es reconocida por el sistema inmunitario y a ella se unen los anticuerpos. La inmunoterapia contra el cáncer es un tratamiento que utiliza al sistema inmunitario para atacar el cáncer. Hay 3 grupos de inmunoterapia: celular, de anticuerpos y de citocinas.
Las células cancerígenas usualmente muestran sutiles diferencias en las moléculas que presentan en la superficie celular. Estas moléculas, conocidas como antígenos del cáncer, pueden ser detectadas por el sistema inmunitario. Los antígenos del cáncer son principalmente proteínas, pero también pueden ser moléculas como carbohidratos. La inmunoterapia incita al sistema inmunitario a atacar las células tumorales usando estos antígenos como blanco.
La inmunoterapia de anticuerpos está teniendo eficacias clínicas sin precedentes. Los anticuerpos son proteínas producidas por el sistema inmunitario que se unen a su antígeno específico en la superficie celular. En la fisiología normal, son utilizados para combatir patógenos. Cada anticuerpo es específico para una o unas pocas proteínas. Los anticuerpos que se unen con los antígenos del cáncer son los que se usan en las inmunoterapias de anticuerpos. Estos usualmente reconocen receptores celulares como CD20, CD274 (PD-L1), y CD279. Una vez unidos al antígeno del cáncer, los anticuerpos pueden inducir una respuesta inmune conocida como citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC por sus siglas en inglés), pueden activar el sistema del complemento o pueden evitar que un receptor interactúe con su ligando, todo esto llevando a la muerte celular. Algunos ejemplos de anticuerpos monoclonales que ya están aprobados para tratar cáncer son: alemtuzumab, cetuximab, ipilimumab, nivolumab, ofatumumab, panitumumab, ramucirumab y rituximab.
Las terapias basadas en células, también conocidas como vacunas contra el cáncer, involucran extraer células inmunológicas de la sangre del paciente. Posteriormente, en el laboratorio, las células inmunológicas específicas para atacar el tumor se activan, se cultivan y se le inyectan de nuevo al paciente. Las células que se utilizan para esta terapia son las células NK, las células LAK, los linfocitos T citotóxicos y las células dendríticas. La única terapia basada en células que es aprobada en los Estados Unidos es Provenge de la compañía Dendreon para tratar el cáncer de próstata.
Las citocinas son proteínas que regulan y coordinan el comportamiento del sistema inmunitario. Son capaces de mejorar la actividad antitumoral por lo que se utilizan para tratar cáncer. La interleucina-2 y el interferón-α son ejemplos de citocinas utilizadas en la inmunoterapia. El interferón-α se usa para tratar tricoleucemia, la leucemia mieloide crónicamelanoma entre otros. La interleucina-2 es usada para tratar melanoma y el carcinoma renal.
Inmunología celular En tumores con baja duplicación genómica se observa una mayor activación de genes asociados a la respuesta inmune y una mayor presencia de linfocitos citotóxicos infiltrantes, en contraste con los tumores WGD alta, que tienden a un perfil inmunosupresor.
Historia La inmunoterapia del cáncer surgió a partir de los avances oncológicos e inmunológicos. La inmunoterapia comenzó en 1796 cuando Edward Jenner hizo la primera vacuna que involucró la inmunización del virus de la viruela bovina para prevenir la viruela. A fines del , Emil Adolf Von Behring y Shibasaburō Kitasato descubrieron que inyectar animales con toxina diftérica, producía suero sanguíneo con antitoxinas contra la difteria.
Las investigaciones de Paul Ehrlich llevaron al descubrimiento del concepto de la "bala mágica" (utilizar anticuerpos para tratar enfermedades específicamente). La producción de anticuerpos monoclonales puros para uso terapéutico surgió en 1975 cuando Georges J. F. Köhler y Cesar Milstein desarrollaron la tecnología para producir hibridomas. En 1997, Rituximab, el primer anticuerpo para tratar cáncer, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA por sus siglas en inglés) para tratar el linfoma folicular. Desde esta aprobación, se han aprobado otros 11 anticuerpos para tratar el cáncer; alemtuzumab (2001), ofatumumab (2009) e ipilimumab (2011) entre otros.
La producción de vacunas para cáncer vino después que el uso monoclonal de anticuerpos. La primera inmunoterapia a base de células, Sipuleucel-T, fue aprobada en el 2010 para tratar cáncer de próstata.
Inmunoterapia basada en células Terapia con células dendríticas miniaturadeimagen|izquierda|Células de la sangre son extraídas del cuerpo, incubadas con antígenos tumorales y activadas. Posteriormente, células dendríticas maduras se regresan al paciente para inducir una respuesta antitumoral. La terapia con células dendríticas incita respuestas antitumorales haciendo que las células dendríticas presenten antígenos tumorales. Las células dendríticas presentan sus antígenos a los linfocitos. Esto activa los linfocitos y los incita a matar a las células que presentan este antígeno. Esto quiere decir que las células dendríticas ayudan a tratar el cáncer reconociendo los antígenos del cáncer.
Un método para inducir a las células dendríticas a presentar antígenos del cáncer es inyectando pequeños pedazos de péptidos que corresponden a las proteínas que están funcionando como antígenos de cáncer. Las células dendríticas procesan estos péptidos y los presentan a los linfocitos. Pero estos péptidos no pueden estimular una respuesta inmune solos. Por lo general se suministran junto con adyuvantes (sustancias con alta capacidad de provocar una respuesta inmunológica). Esto provoca una fuerte respuesta por parte del sistema inmunitario, mientras que también produce (a veces) una respuesta antitumoral. Algunos adyuvantes son proteínas u otros químicos que activan a las células dendríticas. Un ejemplo de un adyuvante que activa células dendríticas es el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF por sus siglas en inglés). Las células dendríticas también se pueden activar dentro del cuerpo (in vivo) haciendo que las células tumorales expresen el GM-CSF. Otra estrategia es extraer células dendríticas de una muestra de sangre del paciente y activarlas fuera del cuerpo (ex vivo). En este caso, las células dendríticas son activadas en presencia de un antígeno de cáncer, el cual puede ser una proteína o péptido específico del tumor o una célula tumoral lisada. Estas células dendríticas activadas son inyectadas de nuevo en el cuerpo donde provocan una respuesta inmunológica contra las células cancerígenas. Terapias con células dendríticas más modernas incluyen el uso de anticuerpos que se unen a receptores en la superficie de la célula dendrítica. Se le pueden añadir antígenos a estos anticuerpos y esto provoca que la célula dendrítica madure y genere inmunidad contra el tumor. Los receptores utilizados en las células dendríticas para esta técnica son TLR3, TLR7, TLR8 o CD40.
La única terapia basada en células aprobada para tratar cáncer se llama Sipuleucel-T.
Sipuleucel-T Sipuleucel-T (de la compañía Provenge) es la primera vacuna contra el cáncer aprobada. Se aprobó en el 2010 para tratar cáncer de próstata con síntomas mínimos o asintomático. El tratamiento consiste en la extracción de células presentadoras de antígenos de la sangre por medio de leucoforesis, el crecimiento de ellas con la proteína quimérica PA2024 (diseñada con la fusión de GM-CSF y la fosfatasa ácido prostática (PAP por sus siglas en inglés)). Estas células modificadas se le inyectan al paciente para provocar una respuesta inmunológica. Este proceso es repetido 3 veces. Es una vacuna específica para el cáncer de próstata debido a que PAP es una proteína específica de la próstata.
Terapia basada en anticuerpos miniaturadeimagen|Muchos tipos de anticuerpos pueden ser fabricados.Los anticuerpos son componentes clave de la inmunidad adaptativa. Juegan un papel central en el reconocimiento de antígenos y en la estimulación de una respuesta inmunitaria contra ellos. No debe de sorprendernos entonces que muchas de las inmunoterapias utilicen a los anticuerpos para tratar el cáncer. Los anticuerpos utilizados en la inmunoterapia son los anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales son versiones artificiales de las proteínas del sistema inmune (anticuerpos) que están diseñados para atacar un objetivo específico (en este caso, proteínas que se encuentran en la superficie de las células cancerosas). Los avances en la tecnología que nos permite crear anticuerpos monoclonales contra antígenos específicos (como los antígenos del cáncer) ha permitido el desarrollo de esta inmunoterapia.
Tipos de anticuerpos monoclonales Hay dos tipos de anticuerpos monoclonales que se usan para la inmunoterapia:
El primer tipo es aquel que puede funcionar por sí solo. Esto quiere decir que no requiere de moléculas radioactivas que lo acompañen ni ninguna otra sustancia para funcionar. Este es el tipo de anticuerpo más utilizado en la inmunoterapia contra cáncer. En inglés se les denomina "naked monoclonal antibodies".
El segundo tipo de anticuerpos monoclonales es aquel que no puede funcionar por sí mismo. Estos anticuerpos requieren de una molécula radioactiva o una molécula de quimioterapia para funcionar. Estos anticuerpos monoclonales se unen a los antígenos específicos del cáncer por lo que son utilizados como medio de transporte para dirigir a la sustancia que lo acompaña directamente a la célula cancerígena. A estos anticuerpos se les denomina anticuerpos monoclonales conjugados.
Otra manera de clasificar los anticuerpos es: murinos, quiméricos o humanizados. Los anticuerpos murinos se caracterizan por tener un riesgo muy elevado de desencadenar una respuesta inmune contra ellos debido a que los anticuerpos provienen de otras especies. Este tipo de anticuerpos fueron los primeros en producirse. Los anticuerpos quiméricos fueron el primer intento de reducir la immunogenicidad de los anticuerpos murinos. Son anticuerpos murinos modificados. Una parte del anticuerpo murino (la región constante) es remplazado con la región constante de un anticuerpo humano. Así se crea un anticuerpo con la región contante humana, pero la región variable de la otra especie que puede reconocer el antígeno de nuestro interés. Los anticuerpos humanizados son casi completamente humanos. Estos solo conservan los componentes mínimos necesarios del anticuerpo de la otra especie para reconocer el antígeno deseado. Lo demás se completa con partes de un anticuerpo humano.
miniaturadeimagen|izquierda|Citotoxcicidad dependiente de anticuerpos mediada por células. Cuando los receptores Fc de las células NK interactúan con regiones Fc de anticuerpos unidos a células cancerígenas, las células NK liberan perforinas y enzimas que llevan a la muerte celular.
Mecanismos que llevan a la muerte celular Citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC)